免疫治疗如何应用到2019年国自然申请中？

今年的诺贝尔医学奖颁发给了免疫治疗领域，想必人尽皆知。

北京时间2018年10月1号下午5:30，诺贝尔奖委员会在瑞典首都斯德哥尔摩颁发诺贝尔生理学或医学奖，James P. Allison 和Tasuku Honjo获奖，获奖原因是：  for their discovery ofcancer therapy by inhibition of negative immune regulation!就是说感谢他们对免疫杀伤负调控的肿瘤免疫治疗的贡献。

肿瘤免疫治疗全景图

为什么不是所有和肿瘤免疫治疗的人都获奖呢？因为相比较其他的技术，James P. Allison 和Tasuku Honjo所发现是“肿瘤微环境对抗T细胞杀伤的免疫杀伤负调控”，这是什么意思呢？就是“肿瘤细胞居然敢造反T细胞，而且造反时手里还有刀枪，对T细胞进行攻击”，而这两位找到了将他们“缴械”的阻断方法。

例如红圈里面的就是调节T细胞功能的免疫抑制剂，针对几种肿瘤免疫逃逸信号通路的。

其中尤以PD-1最知名，程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1 /CD279）是重要的免疫检查点，通过与其两个配体PD-L1（B7-H1/CD274）和PD-L2（B7-DC/CD273）的作用而抑制T细胞的活化及细胞因子的产生，在维持机体的外周耐受上发挥至关重要的作用。利用抗PD-1／PD-L1 的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，在多种实体瘤中显示出卓越的抗肿瘤疗效，尤其已经在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等。

大家都知道每年的诺贝尔医学奖都会带来一波科研小高潮，不仅在于科研成果上，而且还在于国自然项目申请上，我们来看看2018年“免疫逃逸”“免疫治疗”相关的项目，以期总结出咱们可以参考的国自然模式，协助课题设计。

首先是PD-1/PD-L1信号轴相关的：

然后是CTLA信号轴的国自然

相比而言PD-1/PD-L1信号轴的相关项目远远多出很多，咱们来总结下几个研究方向吧

（1）PD-1/PD-L1抗体耐药研究

这个方向的常规思路是肿瘤微环境针对PD-1抗体的干预，产生了高表达的PD-L1，作用于激活的T细胞后抑制其肿瘤杀伤作用，帮助肿瘤细胞免疫逃逸。

2018年国自然标题	单位	项目类型
肠道细菌经代谢产物短链脂肪酸介导黑色素瘤肝转移对PD-1抗体耐药的机制研究	中山大学	青年项目
LKB1调节免疫微环境诱导肺癌抗PD-1免疫治疗原发耐药的分子机制研究	南方医科大学	青年项目
PD-L1-DNMT1信号通路参与肝癌索拉非尼耐药的机制及逆转耐药新策略的研究	吉林大学	青年项目
IL-8抑制miR-15b表达激活免疫检查点PD-L1在结肠癌发生及耐药中的作用及机制研究	哈尔滨医科大学	面上项目
p53介导PD-L1调控在肺癌EGFR-TKI耐药及免疫逃逸中的作用和机制研究	中山大学	面上项目

（2）非编码RNA参与调控PD-L1分子的表达或者抑制

这个方向蹭了非编码RNA以及免疫治疗的热点，无论是lncRNA、miRNA还是circRNA，他们形成的信号轴最终的靶基因就是PD-L1分子，PD-L1分子的高表达促进肿瘤细胞的免疫逃逸，而负调控PD-L1分子则会导致肿瘤得到T细胞活化的抑制。

2018年国自然标题	单位	项目类型
YAP相互作用lncRNALRRC75A-AS1介导甲羟戊酸途径调控PD-L1促进结直肠癌进展的机制	中山大学	青年项目
低强度超声激励微泡靶向释放外泌体介导miRNA抑制PD-L1表达促进抗肝肿瘤T细胞免疫的作用研究	中国人民解放军第四军医大学	青年项目
hsa_circ_0046523-miR-148a-3p-Smad2/PD-L1调控轴介导的肿瘤免疫抑制微环境促进胰腺癌侵袭转移	南昌大学	地区基金
OY-TES-1/miR-326协同调控PD-L1促胶质瘤免疫逃逸的机制初探	广西医科大学	地区基金
IL-8抑制miR-15b表达激活免疫检查点PD-L1在结肠癌发生及耐药中的作用及机制研究	哈尔滨医科大学	面上项目

（3）针对PD-1受体蛋白的国自然项目

作为负靶向调控T细胞免疫杀伤作用的受体蛋白，这类国自然项目聚焦于该蛋白的失活研究。例如PD-1的泛素化、PD-1的镜像分子作为单抗、CRISPR敲减等，也是国自然终点研究领域。

2018年国自然标题	单位	项目类型
FBW7泛素化PD-1蛋白调控免疫治疗敏感性的实验研究	中国人民解放军南京军区南京总医院	青年项目
设计PD-1分子镜像适配体作为单克隆抗体替代技术的研究	清华大学	青年项目
人工抗原提呈细胞膜纳米载药系统的构建及其联合CRISPR-Cas9技术介导PD-1敲除的T细胞免疫疗法在胃癌中的评价	南京大学	青年项目
表达高亲和力突变型PD-1融合蛋白的CAR-T细胞用于治疗血液肿瘤的临床前研究	中国科学院生物物理研究所	重点项目

那课题设计如何来，其实可以尝试从GEO等公共数据库去挖掘分子机制，结合大量的文献阅读，想必能整理出不少的免疫治疗相关的课题设计。

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