细胞焦亡研究，这些你都知道吗？
焦亡“pyroptosis”一词最初起源于2001年，“pyro”译为火烧或发热；“ptosis”表示下降，从而反映了这种形式的细胞死亡的炎症性质。细胞焦亡是一种最新发现的细胞程序性死亡形式，其形态学变化变现为细胞不断涨大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放引发强烈的炎症反应。作为机体重要的天然免疫反应，在拮抗感染和内源危险信号中发挥重要作用。与细胞凋亡的区别表现为细胞焦亡时，细胞形态较大（见下图），并且比细胞凋亡发生进程更快。
细胞凋亡 细胞焦亡
一、炎性复合物激活的分子机制与焦亡的诱导发生过程：
Walle,L.V.Pyroptosis. Current Biology, 2016.
如图所示：炎性小体激活的分子机制与焦亡的诱导发生需要两步机制：第一步是启动步骤，促炎因子如 proIL-1β、Nlrp3和caspase-11等的转录生成。第二步是激活炎性复合物，炎性复合物包括NLR（NOD-like receptors，胞浆内感受器）蛋白家族成员、衔接蛋白ASC/TMS1和Pro-Caspase-1，其中NLR蛋白家族成员中NLRP3是细胞焦亡中的主要炎性复合物。
细胞焦亡发生的经典通路：在病原体、细菌等信号的刺激下，细胞内的NLR识别这些信号，通过衔接蛋白ASC与Pro-Caspase-1结合，激活Caspase-1，活化的Caspase-1一方面切割GasderminD，形成GasderminD氮端和碳端，GasderminD氮端就会和细胞膜上的磷脂蛋白结合，形成孔洞，释放内容物，诱导焦亡发生；另一方面，活化的Caspase-1对IL-1β和IL-18的前体进行切割，形成有活性的IL-1β和IL-18，并释放到胞外，造成炎症反应；
非经典通路：以炎性刺激因子LPS为例，没有通过受体直接进入细胞质内，Caspase 其它家族成员如Caspase-4、5、11被活化，活化的Caspase-4、5、11切割GasderminD，诱导焦亡发生；另一方面，诱导Caspase-1的活化，对IL-1β和IL-18的前体进行切割，造成炎症反应。
二、细胞焦亡的研究进展
1、 除了Gasdermin D，还有其他的Gasdermin分子也可以造成细胞焦亡。
之前研究认为，Caspase-1/4/5/11的活化代表了细胞焦亡的发生，Caspase-3的活化代表了细胞凋亡的发生。2017年，邵峰院士课题组在nature上发文，发现在化疗的癌症病人中，会有焦亡的发生，而这个过程与我们上面提到的通路不一致，是由Caspase-3切割Gasdermin E，从而造成细胞焦亡，而当DFNA5/GSDME缺失时，Caspase-3的活化则引起细胞凋亡的发生。
2、 IL-1的释放与Gasdermin D的释放并不是同时发生的。
3、炎性因子的释放除了通过Gasdermin D介导的细胞穿孔，还有其他的路径。
三、细胞焦亡与疾病的关系
心血管疾病
1、NLRP3 Inflammasome Expressionand Activation in Human Atherosclerosis
研究发现NLRP3相关的下游分子 (ASC、caspase-1、IL-1β及IL-18) 在动脉粥样硬化斑块中的表达明显高于非动脉粥样硬化血管, 且其表达的上调与斑块的脆性密切相关, 提示NLRP3炎性小体激活介导动脉粥样硬化病变的演进。
2、Cholecalciterol cholesterolemulsion attenuates experimental autoimmune myocarditis in mice via inhibitionof the pyroptosis signaling pathway
通过小鼠心肌炎动物模型研究发现， 1, 25-二羟基维生素D3能够抑制心肌细胞焦亡信号通路阻止心肌细胞死亡，使1, 25-二羟基维生素D3治疗后的心肌炎小鼠病情状况普遍得以改善。
3、MicroRNA-9 inhibitshyperglycemia-induced pyroptosis in human ventricular cardiomyocytes by targeting ELAVL1
研究发现，高血糖环境下miRNA-9可通过作用于蛋白ELAVL1 (ELAV-like protein 1) ，继而抑制caspase-1及IL-1β在心脏及心肌细胞中的表达, 阻遏高糖诱导的心肌细胞焦亡，这为糖尿病心肌病提供了可能的治疗靶点。
肿瘤性疾病
GSDME mediatescaspase-3-dependent pyroptosis in gastric cancer
一项采用5-氟尿嘧啶处理胃癌细胞系以探索胃癌化疗机制的研究发现, gasdermin家族中的GSDME能将化疗药物诱导的caspase-3依赖的细胞凋亡转换胃癌细胞焦亡，进而达到治疗目的。
糖尿病肾病
Long noncodingRNA MALAT1 regulates renal tubular epithelial pyroptosis by modulated miR-23ctargeting of ELAVL1 in diabetic nephropathy
研究发现，长链非编码RNA MALAT1 参与了糖尿病肾病肾小管上皮细胞的焦亡过程。MALAT1 抑制了 mir-23c 的表达，mir-23c 的下调促进了其靶基因 ELAVL1 的表达，ELAVL1 是一种细胞焦亡相关蛋白，ELAVL1 表达增加后可促进下游 NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-1 的生成，最终导致肾脏炎症反应和细胞焦亡。
肾纤维化
NLRP3 deficiency attenuatesrenal fibrosis and ameliorates mitochondrial dysfunction in a mouse unilateralureteral obstruction model of chronic kidney disease
近年来研究发现，细胞焦亡同样参与了肾脏纤维化的发生发展。研究发现 NLRP3 基因敲除的 UUO 小鼠与野生型相比，其活化的 Casapse-1/IL-18/IL-1β明显减少，且肾小球的损伤及小管间质纤维化明显减轻。
晶体相关性肾病
Soluble uric acid increases NALP3 inflammasome and interleukin-1β expression in human primary renal proximaltubule epithelial cells through the Toll-like receptor 4-mediated pathway
研究发现以含 100 μg/mL尿酸培养液培养肾小管上皮细胞发现 TLR4、NLRP3、Caspase-1、IL-1β 表达的增加，予以 TLR4 的阻滞剂TAK242 干预后 NLRP3、Caspase-1、IL-1β的表达明显减少，说明尿酸可通过 TLR4 激活 NLRP3 及下游焦亡信号因子，导致肾脏炎症反应及细胞焦亡。
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