诺奖热点：这个基因的研究同一天发表在Nature主刊和子刊，到底说了什么？

双链RNA腺苷脱氨酶（ADAR）的主要功能是对RNA进行修饰，它能够和双链RNA结合，诱导RNA序列中的腺苷酸（A）脱氨基转变为肌苷（I），导致A:U无法配对，从而双链RNA不稳定，引发机体多种疾病。目前关于ADAR蛋白的研究相对较少，只有500多篇文章，但是一半的文章都发表在5分以上的杂志，这也暗示ADAR基因具有非常重要的作用。

虽然目前关于它的研究较少，但是近些年来文章的发表呈现递增的趋势。

这不，昨天nature杂志和其子刊nature medicine同时刊登了ADAR调控抗肿瘤免疫的文章，一起看看吧。

第一篇文章发表在2018年12月17日的nature杂志上，影响因子为41.577，文章题目是Loss of ADAR1 in tumours overcomes resistance to immune checkpoint blockade.

研究背景：尽管近些年来PD-1和PDL-1等免疫检查点抑制疗法展现出高效的疗效，但是大部分病人对该疗法不敏感，还会出现治疗抵抗的情况，但是其中的机制还不清楚。

研究思路及结果：为了找到一些病人对免疫疗法不敏感的机制，作者通过cas9文库方法进行筛选，发现当敲除肿瘤细胞中的ADAR1后，小鼠对PD-1抗体治疗的敏感性显著增加。

随后，作者对机制进行探究，既然ADAR1的主要功能是影响双链RNA的稳定性，因此，作者猜想它是否通过影响IFN信号通路来调控抗肿瘤免疫。通过检测肿瘤微环境中的INF含量，作者发现当ADAR1缺陷后，IFN-β和IFN-γ的含量明显增加，并且作者发现当同时敲除ADAR1和IFN受体Ifnar2以及Ifngr1或者同时敲除ADAR1和INF下游信号stat1时，ADAR1缺陷引起的抗肿瘤免疫增强的现象消失，这表明ADAR1缺陷活化抗肿瘤免疫效果依赖于IFN信号。

接下来作者探究ADAR1究竟如何活化IFN信号，通过cas9基因组文库筛选以及基因富集的方法，作者发现影响ADAR1缺陷诱导IFN增强的基因都集中抗病毒信号通路上，主要包括Eif2ak2 (PKR), Mavs (MAVS), Ifih1 (MDA5)和Ddx58 (RIG-I)，随后作者在体外进行验证，与单独敲除ADAR1相比，同时敲低ADAR1和PKR、MAVS以及MDA5时，IFN-β的分泌明显减少，但是敲低RIG-1时，IFN-β的分泌无明显变化，这表明ADAR1缺陷诱导IFN产生依赖于PKR、MAVS和MDA5。为了验证在体内是否具有相同的现象，作者将ADAR1与PKR、MAVS和MDA5同时敲除，发现小鼠对PD-1抗肿瘤免疫效果出现抵抗，这表明在体内ADAR1缺陷诱导抗肿瘤免疫效果增强也依赖于PKR、MAVS和MDA5。

研究意义：作者揭示了一种新的抗肿瘤免疫抵抗机制，为克服肿瘤治疗抵抗提供新的靶点和策略，同时给予ADAR1的抗体和PD-1抗体将高效治疗那些对抗肿瘤免疫不敏感的病人。

第二篇文章发表在2018年12月17日的nature medicine杂志上，影响因子为32.621，文章题目是Tumor-derived IFN triggers chronic pathway agonism and sensitivity to ADAR loss。

研究背景：越来越多的研究表明，IFN信号通路不仅在天然抗病毒中具有重要作用，而且在肿瘤的发生发生以及抗肿瘤免疫过程中也起到重要作用。但是在肿瘤中，何种蛋白调控IFN信号通路活化目前还不清楚。

研究思路及结果：首先，作者探究IFN信号通路在各种肿瘤中的活化状态，通过对干扰素诱导基因（ISG）的表达组学进行分析，作者发现IFN-α和IFN-γ诱导的基因有38个共同基因。

通过TCGA数据库对这38个共同的ISG基因在各个肿瘤中的表达进行分析，作者发现在多数实体瘤中IFN信号通路均存在活化。

随后，作者探究肿瘤中IFN信号通路活化的原因，通过对IFN信号通路上游基因进行筛查，作者发现sting在其中扮演重要作用，通过cas9敲除sting后，ISG基因的表达显著下降，这表明肿瘤中IFN信号通路活化由sting介导。

接下来作者探究何种蛋白调控sting介导的IFN信号通路活化，通过cas9基因组文库筛选的方法，作者发现ADAR与ISG基因的表达呈现显著的负相关关系，这表明ADAR负调IFN信号通路。

随后，作者在动物实验中进行验证，发现当敲除肿瘤细胞中的ADAR后，肿瘤对阿霉素的敏感性显著增加，但是在敲除ADAR的同时也敲除IFNAR1、STING、MAVS和PKR后，阿霉素的化疗效果明显降低，这说明ADAR缺陷增强阿霉素的抗肿瘤效果依赖于IFN信号通路。

研究意义：作者揭示了在肿瘤细胞中IFN信号通路活化的机制，为抗肿瘤免疫治疗提供新的药物靶点。

总结这两篇文章，作者集中在ADAR对IFN信号通路以及其在肿瘤免疫治疗中的重要作用，虽然内容相似，但是nature文章从动物模型入手，先揭示ADAR影响抗肿瘤免疫效果，随后机制上影响IFN信号通路；而nature medicine文章则是从机制入手，探究ADAR1在IFN信号通路的作用，随后在动物模型中进行验证。这是两种不同的思路，值得我们借鉴。

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