从一篇《CELL》引起的争议来看目前脑科学相关动物模型建立的困境

2019年5月30日，加州理工学院Gil Sharon等人在《CELL》上发表了名为《Human Gut Microbiota from AutismSpectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice》的研究性文章。

图1：文章封面

该篇文章通过从患有自闭症儿童和正常儿童的粪便中分离培养功能性细菌，移植到小鼠肠道中构建出具有稳定拟人肠道微环境的动物模型。利用该模型对肠道菌群与自闭症的关系进行了较为深入的研究。

全文不论是从文章创新性（涉及到肠道菌群、脑肠轴这两大研究热点以及粪菌移植这一技术热点）还是逻辑性上都可以称得上是一篇高水准之作，就是这样一篇文章却引发了脑科学研究界的热议。而最大的争议点就在于其动物模型的选择、构建以及验证方式上。

接下来，我们就来通过这些争议来探讨一下脑科学研究动物模型选择与建立所面对的问题和解决方法。

动物模型物种及品系的选择

在构建动物模型之前，不论是肿瘤学研究还是非肿瘤疾病研究我们都会选择合适的物种来进行构建。比如如果我们要构建一个人体肿瘤异种移植瘤模型，我们一般会选择那些天生具有免疫缺陷的小鼠品系（如：BALB/c裸小鼠）来避免排斥反应。

关于本文的第一个争议点就在于其选择小鼠作为研究自闭症这一课题的动物模型是否恰当？众所周知，大脑是人体最复杂、最神秘也是最独特的器官，因此有学者认为该文章选用小鼠这一物种来研究一种精神类疾病有些不妥。这个观点也确实无可厚非，人脑和鼠脑功能上的巨大差异的确是一个无法忽视的问题。

可是问题的症结就是现在没有一种商品化、品系化的动物模型可以替代小鼠在非损伤型疾病或者说精神类疾病中的作用。

2016年，中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所研究员仇子龙研究组、神经所苏州非人灵长类研究平台孙强团队合作完成的转基因猴自闭症模型是一大里程碑式的突破。但是对于脑科学研究者来说，如何使非人灵长类动物模型商品化、规模化依然还是一个很艰巨的课题。如果能够攻克这一难题，精神类疾病的动物模型选择困难这一问题也就迎刃而解了。

图2：转基因猴（图片来自网络）

疾病动物模型验证方式

在常见的损伤性疾病以及肿瘤疾病中，该种疾病的动物模型是否建立成功有明显的表观指标或者数据来支撑，例如糖尿病小鼠模型的血糖指标、肿瘤移植瘤模型的肿瘤块大小等等。

但是精神类疾病和脑部神经退行性病变一类的疾病如：自闭症、抑郁症、阿尔茨海默病以及帕金森症等疾病模型验证还需要动物行为学实验来支持。经典的动物行为学实验并不多，这就意味着没有多少动物行为学实验可以得到全行业认可。很多动物行为学实验设计或多或少都会存在问题，这也是这篇文章的另一大争议点：基于动物行为学的自闭症动物模型验证方式不完善。

本文设计了两个实验来判定自闭症小鼠模型是否构建成功即实验组小鼠是否患上了自闭症：

第一个实验是埋藏弹珠的重复性行为实验，该实验通过实验组和对照组小鼠的一个重复性行为次数判断小鼠的自闭情况；

第二个实验是社交能力测试，分为直接社交能力测试和三室社交能力检测。分别记录各组弹珠埋藏数目、社交时长和移动距离。

仅仅从实验设计上还看不出什么问题，但是大家看一下下图数据就可以看出来问题了---数据直观差异不大。虽然作者给出的p值有两组数据差异为极显著，但是给人的直观感觉是实验组和对照组差距并不明显（直观差距不明显这是一个可大可小的问题，最严重的后果很可能是拒稿，对此笔者深有体会，别问我为什么o(╥﹏╥)o）。

对此文章行为学实验设计和最终结果很多学者持怀疑态度，主要质疑有二：

1、埋藏弹珠这一行为学实验是否真的可以反映自闭倾向和程度；

2、三室实验运动距离以厘米为单位，根据小鼠的体量这一实验结果误差概率太大，直接导致结果直观上并无数据上显示的有如此巨大的差异性。

图3：行为学实验结果

从这些争议可以看出，精神类疾病动物模型验证标准的缺失所引发的争议是无可避免的。这篇文章发在了《CELL》所以引起了更多的关注，而那些因为模型验证问题被拒稿的脑科学研究者又怎么办呢？“无规矩，不成方圆”，只有不断开发利用新技术、新方法来给予脑科疾病特别是精神类疾病一个体系化的检验标准，才能缓解脑科学研究动物模型这一块的尴尬境地。

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