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又发一篇nature,这个基金高达5000万的热点领域值得关注

The following article is from 科研讲坛 Author 远方

前段时间,让人牵肠挂肚的国家自然科学基金资助项目名单已经公布,相信在座的各位科研同行们心中也是五味杂陈。申请上的,满心欢喜,准备再接再厉;落选的,无比惆怅,准备东山再起。

总结像笔者这种边缘化的实验人员(感觉自己连学者都算不上)的经验,个人觉得申请基金时领域真的非常重要,与其和别人争抢小蛋糕(基金资助少的方向),还不如拾掇大蛋糕的残枝末节。笔者最近就发现一个不错的方向——NLRP3炎症小体,和各位同行们交流一下。

NLRP3炎症小体是一个比较新的领域,其概念2002年才被提出来,距今也才10多年的时间。但是通过pubmed搜索却发现,这个领域近几年可谓相当火热。虽然文章数目不多,但是却在快速增加,而且论文质量也非常高。


除了文章数目在增加,这个方向的基金资助也在不断上升。我国在这个领域的起步较晚,2010年开始才出现少量资助(仅4项)。但是近几年,无论是资助项目和资助基金,NLRP3炎症小体领域都在不断增加。2019年,总共有141个项目获批,资助金额高达5300多万,着实让人眼红。


除了基金表现抢眼,NLRP3炎症小体领域今年也出现不少高质量的论文。

2019911日,nature杂志就在线发表了一篇NLRP3炎症小体相关文章,题目是DDX3X acts as a live-or-die checkpoint instressed cells by regulating NLRP3 inflammasome。通讯作者是美国圣犹大儿童研究医院的thirumala-Devi Kanneganti教授和英国剑桥大学的richard J. Gilbertson。在文章中,作者揭示了在压力细胞中DDX3X通过调控NLRP3炎症小体来充当细胞存活或者死亡的检查点,下面我们一起来具体看看。


研究背景:在受到外源环境压力或者氧化应激压力时,机体中的细胞压力应答系统会通过调控细胞的存活或者死亡来维持机体稳态,从而适应环境。作为细胞中的重要压力感受器,Stress granules(压力应激颗粒,SG)感知压力源后,可以介导压力诱导的损伤修复和调控基因的翻译表达,从而维持细胞的存活。与此同时,细胞质中的重要感受器NLRP3也能够识别细胞压力,诱导NLRP3炎症小体活化,介导细胞焦亡。但是在细胞压力下,究竟何种分子能够决定细胞存活或者死亡还不清楚,并且压力诱导Stress granules的形成是否能影响NLRP3炎症小体小体活化,目前也不清楚。

研究结果:为了探究这两个科学问题,作者使用Stress granules诱导剂亚砷酸盐arsenite, Ar)处理细胞,虽然再加入NLRP3炎症小体激动剂NigericinN)刺激细胞,通过免疫荧光实验发现Ar的确能够诱导Stress granules,与此同时,作者惊奇的发现Ar能够抑制NLRP3炎症小体活化。为了进一步确定这个现象,作者通过免疫印迹和Elisa的方法检测了炎症小体活化的下游信号,发现Ar抑制caspase-1活化、GSDMD剪切、IL-1β和IL-18分泌以及细胞焦亡。这表明Ar诱导Stress granules形成后,抑制NLRP3炎症小体活化。


接下来作者探究Stress granules抑制NLRP3炎症小体的机制通过质谱鉴定,作者发现Stress granules形成的关键蛋白DDX3XNLRP3相互作用。并且使用siRNA干扰以及构建DDX3X条件缺陷鼠等手段缺陷DDX3X后,NLRP3炎症小体的活化的确受到明显抑制。


DDX3X缺陷究竟如何抑制NLRP3炎症小体活化呢?通过免疫共沉淀实验,作者发现DDX3X与NLRP3的NACHT结构域相互作用,而该结构域是介导NLRP3寡聚。因此,作者猜想DDX3X影响NLRP3寡聚。通过超速离心分析法,作者发现在炎症小体活化过程中,NLRP3ASCDDX3X形成多聚蛋白复合物,当DDX3X缺陷后,炎症小体复合物无法聚集组装,从而活化受到抑制。


总结这篇文章,作者发现在细胞压力情况下,NLRP3炎症小体和Stress granules复合体竞争性结合DDX3X。当其与NLRP3结合时,炎症小体活化,诱导细胞发生焦亡;当其与Stress granules关键蛋白G3BP1结合时,诱导细胞存活。


研究意义:这篇文章首次揭示了压力细胞存活或者死亡的关键蛋白DDX3X,并且阐述了Stress granules形成和NLRP3炎症小体活化之间的关系,为感知压力时机体如何适应压力提出了新的解释和基础。

可以看到,该文的研究思路相对来说比较简单,而且文章中的实验方法和技术并不复杂,外加巨大的基金支持,如此充满希望的热点领域你不试试吗?另外,2019年6月,Cell Metabolism杂志隆重报道了NLRP3炎症小体活化过程,本公众号之前也解读过,戳:炎症机制新发现:胆碱吸收和代谢过程可以促进NLRP3炎症小体活化




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