三篇Nature齐发后，这个热点分子再发子刊

前段时间，公众号推送了一篇稿件——《三篇Nature齐发，再不了解这个热点你就out了》。文章详细介绍了最新3篇关于caspase-8研究的Nautre文章，阐述了caspase-8在细胞凋亡、细胞坏死和细胞焦亡中的重要作用。这才过去10余天，12月10日，caspase-8这个分子再次登上Nature子刊，不可谓不火。12月12日，国内外两个团队又同时发现一种由caspase-8无法裂解RIPK1导致的自身炎症性疾病，这篇文献我们上周已经给大家解说过了，戳：Nature竟然在同一天刊登两篇相似论文！国内外两个团队同时发现一种前所未见的自身炎症性疾病，且发病机制与近期这个热点蛋白有关

今天就给大家介绍一下Nature子刊Nature Immunology杂志（影响因子23.53）上的这篇文献。论文题目是Ptpn6 inhibits caspase-8- and Ripk3/Mlkl-dependent inflammation，通讯作者为美国波士顿儿童医院的Ben A. Croker教授。

研究背景：PTPN6是细胞质中的重要磷酸酶，其最主要的功能是抑制自身免疫病以及IL-1受体依赖、caspase-1非依赖的自身炎症性疾病的发生。先前有文章指出，中性粒细胞中特异性删除PTPN6（Ptpn6^∆PMN）会自发IL-1受体依赖的自身炎症性疾病，这说明PTPN6会抑制IL-1产生和分泌，但是其中的具体机制还不清楚。

研究结果：由于IL-1α和IL-1β缺乏信号肽，因此它们的分泌只能依赖于细胞死亡。先前的研究指出，炎症小体活化介导的焦亡并不参与Ptpn6^∆PMN介导的自身炎症性疾病。因此，作者猜想PTPN6抑制IL-1α和IL-1β分泌是否依赖于caspase-8介导的细胞凋亡或者Ripk3/Mlkl介导的细胞坏死。通过流式细胞术检测细胞死亡情况，作者发现PTPN6缺陷后，细胞凋亡和细胞坏死显著增加。

既然PTPN6抑制细胞凋亡和细胞坏死发生，那PTPN6缺陷导致自身炎症性疾病的发生是否依赖于这两个途径呢？通过将Ptpn6^∆PMN小鼠和caspase-8，Ripk3以及Mlkl缺陷小鼠进行杂交，作者发现在Ptpn6^∆PMN小鼠中，无论是细胞凋亡或者细胞坏死途径受到抑制，小鼠依旧发生炎症性死亡；但是当细胞凋亡和细胞坏死途径均受到抑制时，小鼠将不再发生炎症性细胞死亡。这表明PTPN6缺陷导致自身炎症性疾病的发生同时依赖于细胞凋亡和细胞坏死途径。

PTPN6如何抑制细胞凋亡和细胞坏死呢？先前有文章指出蛋白激酶p38对于Ripk1介导的炎症性反应至关重要，因此，作者猜想p38可能会促进细胞死亡。使用p38的抑制剂SB202190, SB203580和 BIRB-796分别处理细胞，作者发现它们能够显著抑制细胞死亡以及IL-1和TNF产生。这说明p38通过诱导细胞死亡促进炎性细胞因子产生和分泌。

接下来作者探究PTPN6抑制细胞死亡是否依赖于p38。通过检测磷酸化p38的表达情况，作者发现当PTPN6缺陷后，p38磷酸化程度增强。这表明PTPN6能够抑制p38活性。

总结这篇文章，作者发现PTPN6能够抑制p38的磷酸化，导致后者活性降低，随后抑制caspase-8依赖的细胞凋亡和Ripk3/Mlkl依赖的细胞坏死，从而阻断细胞因子IL-1和TNF产生，缓解自身炎症疾病。总之，这篇文章不仅阐述了PTPN6抑制IL-1产生和分泌的具体机制，还为自身炎症性疾病的治疗提供新的思路——可以靶向活化PTPN6来治疗自身炎症性疾病。

作为一个已经被研究30来年的过时分子，caspase-8在细胞凋亡中的作用目前已经研究的相当清楚。但是最近几年发现其在控制细胞凋亡、细胞坏死和细胞焦亡中均具有重要作用，才让这个老分子得以重生，出现同期三篇Nature齐发的壮举。由此可见，研究caspase-8在不同类型细胞死亡中的转换作用应该是一个相当不错的方面，做这方面工作的同行学者可以试一试。

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