背靠背发表两篇Nature后，这个国自然热点又发Nature论文

铁死亡（Ferroptosis）是近年来新提出的一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。关于铁死亡的基础知识公众号之前做过不少介绍《入门细胞铁死亡研究，这些基础知识你都知道吗》、《这个研究方向的国自然资助项目数居然比去年翻了6倍》。笔者前期也给大家分享了关于铁死亡的最新研究成果《又双叒叕，这个新兴科研热点今天再次背靠背发表两篇Nature，基金多达5000多万》。近期，关于铁死亡的研究又发表了不少好文章，我们今天来看看最新发表的一篇Nature论文。

2020年4月3日，美国哥伦比亚大学Kenneth P. Olive教授团队在 Science杂志上在线发表了题为Cysteine depletion induces pancreatic tumor ferroptosis in mice的研究性论文，该研究揭示胰腺导管腺癌细胞可以利用胱氨酸/谷氨酸反转运体将半胱氨酸输入细胞，半胱氨酸合成的谷胱甘肽和辅酶A进一步降低了细胞发生铁死亡。

研究背景：

一直以来对于胰腺导管腺癌的诊断和治疗都非常困难，它作为一种消化道的恶性肿瘤发病率和死亡率都明显上升。研究发现超过90%的病例中KRAS都出现了突变，这种在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用的蛋白会导致活性氧（ROS）的增加进而损伤细胞。但肿瘤细胞可以利用半胱氨酸的衍生代谢产物如谷胱甘肽（GSH）缓解ROS带来的损伤。目前对于半胱氨酸代谢如何影响胰腺导管腺癌的机制还不清楚。

研究内容：

首先为了研究半胱氨酸代谢对胰腺导管腺癌的影响作者改变胰腺导管腺癌细胞培养基中半胱氨酸的浓度或者加入反转运子抑制剂IKE，结果显示细胞活性明显降低，出现了死亡现象。但是加入凋亡或坏死抑制剂对细胞死亡的影响很小，只有加入与铁死亡相关的抑制剂时这种由半胱氨酸耗竭引起的细胞死亡才能显著降低。这说明大多数的胰腺导管腺癌细胞是依赖半胱氨酸来防止铁依赖性细胞死亡。

Slc7a11是一种编码胱氨酸/谷氨酸反转运体，调控“铁过载-铁死亡”的关键基因，它在多种人类癌症中过度表达，并与生存率降低相关。那么肿瘤细胞的生存是否依赖于胱氨酸/谷氨酸反转运体？随后作者在Kras/p53突变引起的小鼠肿瘤模型中条件敲除Slc7a11基因观察到小鼠的中位生存率几乎翻倍。透射电镜还显示恶性上皮细胞线粒体结构异常，包括嵴断裂和膜完整性受损。这些结果都解释了胱氨酸/谷氨酸反转运体输入的半胱氨酸促进肿瘤细胞存活。

接下来作者进一步探究其中的机制。半胱氨酸主要通过合成GSH（脂质过氧化物解毒酶GPX4的关键辅因子）调节铁死亡，但是抑制GSH合成并没有诱导脂质ROS或降低细胞活力，这表明GSH的缺失不足以诱导PDAC细胞发生铁死亡。

那么是否存在别的半胱氨酸代谢产物参与调节铁死亡？作者通过同位素实验追踪半胱氨酸的代谢物找到了辅酶a（CoA，由半胱氨酸通过泛酸途径合成的，在许多代谢途径，特别是脂质代谢中起作用）。检测结果发现系统反转运子抑制后降低了CoA水平，增加了泛酸的水平（泛酸是半胱氨酸参与CoA合成的上游代谢产物）。因此，CoA和GSH可以协同调节胰腺导管腺癌细胞发生铁死亡现象。

最后作者希望寻求一种针对胰腺肿瘤半胱氨酸代谢的治疗方法。研究表明cyst(e)inase作为一种工程酶在哺乳动物中具有良好的耐受性和半衰期，并且在循环中有可能降解胱氨酸和半胱氨酸。细胞体外处理cyst(e)inase后可以诱导脂质氧化，降低肿瘤细胞的活力。胰腺肿瘤小鼠体内处理后组织病理学检查显示肿瘤细胞出现严重的铁死亡表型，形成广泛的脂滴。这说明消耗半胱氨酸（半胱氨酸）可以诱导铁死亡，治疗Kras/p53突变小鼠的胰腺肿瘤。

研究小结：

综上所述，胰腺肿瘤依赖于半胱氨酸代谢合成的谷胱甘肽和辅酶A避免铁死亡。虽然目前尚不清楚人的胰腺肿瘤是否也会因半胱氨酸缺乏导致铁死亡，但作者提出的cyst(e)inase治疗在代谢紊乱性膀胱炎上已取得一定的临床进展。因此，这为胰腺肿瘤的治疗提供了更多可能的途径。

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