昨夜西风凋碧树，独上高楼，回望“诺光路”
研究生命科学史的途径之一，就是对大量诺贝尔奖案例进行深入剖析，通过诺奖这盏灯来照亮科学家们走过的路。曾有热心读者问，我喜欢在网上论坛预测诺奖，这一兴趣是否受了饶毅教授的影响。其实我当年在霍普金斯医学院读博期间，就喜欢与其他研究生和博士后午饭聊天时预测诺奖，那时候还不知道饶教授。
2002年10月诺贝尔奖公布前一天，饶毅教授发表了一篇著名的生理或医学奖预测文章，第二天，他预测中的三位科学家分享了2002年度的生理或医学诺奖。我读后感觉很有共鸣，于是决定把这个与他共同的爱好从线下转到线上。在佩服他预测的准确度之余，我当时也想表达一些略微不同的科学史想法，于是就以群发邮件的形式与美国学术界与工业界的“朋友圈”分享。最近，这封电邮意外被我从雅虎邮箱里“发掘”了出来，于是重新点评一番，形成了此文。
撰文 | 徐亦迅
责编 | 岭 桐
2002年，饶毅教授列举了21项值得获诺贝尔生理或医学奖的工作及科学家。原文中说道，“这样的预测不是特别难，能做这样预测的人成百上千，因为这是评价已经做出的研究。而预测未来研究领域和方向，则难。”同时，饶毅教授也强调说，这是一个不全面的单子，而单子中的人物也不可能都得奖。
如今，距离饶毅教授的预测已经过去了将近二十年。名单中的人物哪些成为了诺奖幸运儿？我们不妨回顾一番。
饶毅教授评语：Mario Capecchi发明基因剔除技术，肯定值得得奖，可能和其他一两个做基因剔除（Oliver Smithies）或转基因动物的人合得，也有可能和第一个做出鼠胚胎干细胞的Gail Martin（美国旧金山加州大学）合得。
2002年作者点评：三位参与基因剔除技术的科学家已经获得2001年度的拉斯克基础医学奖，他们获得诺奖只是时间早晚的问题。
2021年作者回顾：2007年度的生理或医学诺奖颁给了Mario Capecchi, Martin Evans和Oliver Smithies，他们为基因靶向技术的发展奠定了基础。从1990年代开始，基因剔除技术就对基础生物学研究产生了深远的影响，这项发明的获奖没有任何悬念。
饶毅教授评语：Bob Horvitz代表工作是细胞凋亡的遗传机理，可能合得者是：AH Wylie或JFR Kerr（细胞凋亡的概念和电子显微镜下形态变化特征），也可能是Susanne Cory或Stanley Korsmeyer之一（Bcl-2在细胞凋亡中的作用）。得州大学西南医学中心的王晓东也有可能（细胞凋亡的生物化学机理）。另外如果不以细胞凋亡来看，而以线粒体新的功能来看，王晓东和Korsmeyer（甚至La Jolla癌症研究所的John Reed）也是一个可能组合。
2002年作者点评：饶毅教授认为Horvitz是代表细胞凋亡研究最确定的获奖者，这一点极具预见力。我也一度以为1972年经典论文的两位健在作者John Kerr和Andrew Wyllie可能会分享。王晓东教授运用精妙的生物化学手段发现细胞色素c等凋亡复合体（apoptosome）重要组分，这是细胞凋亡研究领域的一个分水岭。可惜在今年的生理学奖颁发之后，很难再有一个针对细胞凋亡生化机制的奖项。总体而言，以秀丽线虫这个重要模式生物为主题的Brenner/Sulston/Horvitz组合也还算合理。
饶毅教授评语：Mark Ptashne，代表工作是基因调控的机理，发现第一个转录因子：原核细胞（细菌）的Lambda抑制子。他可以单独，也可和Bob Tjian（钱泽南，UC Berkeley）合得。Ptashne做真核细胞转录调控的研究中，有北大留学生马俊的工作。
饶毅教授评语：Elizabeth Blackburn 和 Carol Greider，发现端粒子和端粒酶，Blackburn主要发现在UC Berkeley做，Greider那时是她的学生。另外有复旦的留学生余国良在Blackburn实验室做过一些早期工作。
2002年作者点评：Mark Ptashne和Bob Tjian的发现可能没达到诺奖的阈值。完全赞同饶教授关于Blackburn和Greider的预言，但我要加上Jack Szostak这个名字，他与Blackburn & Greider的重要合作促成了端粒酶的发现。
2021年作者回顾：Blackburn/Greider/Szostak三人因端粒子和端粒酶的突破性发现而分享了2009年度的生理学奖。Ptashne和Tjian在转录因子研究方面的工作也一直没有获奖。化学奖委员会在2006年表彰了在真核生物转录研究中做出突出贡献的Roger Kornberg。令人略感意外的是，在该领域也有重要贡献的Robert Roeder（曾在2003年独得拉斯克基础医学奖）却没能与Kornberg分享。
饶毅教授评语：Roderick MacKinnon研究钾离子通道的结构，可以单独，也可以合得（不确定合得者，如果就钾通道而言，旧金山加州大学的叶公杼和詹裕农有可能；如果广义地给离子通道，美国西雅图华盛顿大学的Bertil Hille有可能）。
2002年作者点评：离子通道研究很难获得诺奖，尤其是难以选出三位先驱型科学家来代表整个领域。
2021年作者回顾：饶教授对离子通道研究领域的了解比我深刻，而且他知道诺奖委员会，尤其是当化学委员会来给生物类发现颁奖时，特别强调结构生物学。在这篇预言文章发表的第二年，MacKinnon就凭钾通道的结构解析荣获化学奖。只是谁也无法预料的是，Peter Agre由于发现水通道而与MacKinnon分享。
饶毅教授评语：Y.W.Kan（简悦威），第一个提出可以用限制性内切酶片断多态性跟踪人类基因变异，使人类遗传学进入新时代，可以合得，也可以单独。
2002年作者点评：RFLP（限制性内切酶片断多态性）技术获得诺奖的机会微乎其微，PCR分子标记和辐射性杂交技术在构建基因组图谱上的作用早就超越了RFLP。由于PCR技术的发明已在1993年获得化学奖，RFLP技术获得认可的时间窗口已经关闭。
2021年作者回顾：近二十年后，这条关于RFLP不会得奖的预言基本上已经坐实。
饶毅教授评语：Eric Lander，John Sulston，Bob Wasterson，基因组研究。
2002年作者点评：按照诺贝尔遗嘱的精神，一个类似人类基因组计划（HGP）的工程项目无论多么浩大，只要在过程中没有重大的科学发现或重大技术发明，就不具备获得诺奖的资质。
2021年作者回顾：二十年后回看，HGP的“竣工”其实是一个“移动靶”，直到2021年才把一些缝隙补上。诺奖委员会坚持了固有的原则而没给HGP颁奖。
饶毅教授评语：Roger Y. Tsien（钱永健）和Douglas C. Prasher发明了测定活细胞内分子的新方法。Tsien发明钙染料，Prasher发现绿色荧光蛋白GFP。
2002年作者点评：GFP技术和活体生物钙离子成像已经为基础生物学研究带来了革命性变化，尽管诺奖委员会可能还需要一段时间才会给予这两项工作应得的认可。
2021年作者回顾：我在2002年点评时与饶教授意见一致，都深信GFP的发现迟早会得奖，但当时对何时颁奖还无法判断。2003年1月17日，我有幸参加了普林斯顿大学基因组学研究所的开张庆典，在现场聆听了钱永健教授的精彩报告。
2008年10月5日，饶教授选择在当年诺奖陆续揭晓的前一天，发表精彩博文《美妙的生物荧光分子与好奇的生物化学家》。这篇文章为他2002年预言文章第8条补充了一直被生物学界和媒体忽略的重要名字：下村修。我清楚记得是在攀登黄山天都峰后的当晚读到此文，对下村修的故事感到入迷，并认为饶教授此文可以视为当年化学奖的预测。只是由于诺奖的三人名额限制，我对GFP诺奖的人选问题感到纠结：下村修和钱永健应该必得，但Doug Prasher和Martin Chalfie之间很难选择……
对这段科学史感兴趣的读者，可以参考我最近的网络公开课视频《生物发光现象与绿色荧光蛋白的发现史》。
GFP发现史讲座视频链接：
https://youtu.be/ozjJnNVdzYc
https://www.bilibili.com/video/BV17K4y1u7Vv
饶毅教授评语：Alfred G. Knudson发现肿瘤抑制基因，可能和Janet D. Rowley以及Bob Weinberg合得。华裔李文华（德州大学生物工程研究所）和Weinberg工作很近，有争议谁第一。Weinberg可能容易得，他以前因为癌基因错过一次和Bishop和Varmus合得的机会。
2002年作者点评：如果肿瘤抑制基因的发现得奖，那么Knudson和Weinberg是最有希望的组合。Knudson在1970年代研究视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma, Rb）的工作具有卓越的开创性。Weinberg实验室在1986年首先发表了Rb基因的分子克隆。李文华的类似工作发表于1987年。首先确定p53抑癌功能的Bert Vogelstein能否分享则很难预料。
2021年作者回顾：令人遗憾的是，Knudson教授直到2016年7月去世时也没等到他应得的诺奖。看来，诺贝尔委员会在评价癌症生物学领域的重要发现时格外谨慎。
饶毅教授评语：John Gurdon和 Ian Wilmut在核转移技术领域有重要贡献。Gurdon在60年代第一个用成体细胞核成功克隆动物（蛙），Wilmut在90年代第一个用类似方法克隆哺乳动物。
2002年作者点评：动物克隆被诺奖委员会承认还为时尚早。
2021年作者回顾：大概从2010年左右开始，我认为山中伸弥（Shinya Yamanaka）在有关诱导多能干细胞（iPSC）的重大发现铁定会得奖。发现造血干细胞的科学家，以及用体细胞核转移克隆动物的科学家则有可能与山中伸弥一起获奖。最终结局是饶教授提到的John Gurdon与山中伸弥分享了2012年度的生理学奖。
饶毅教授评语：Pamela Bjorkman，Jack Strominger和Emil Unanue，前二者发现了MHC（主要组织相容性抗原复合体）结构，后者发现抗原呈现细胞。Bjorkman是和Don Wiley做研究生时做出的工作。如果Wiley不去世，也应该得。
2002年作者点评：如果我没记错，MHC的发现已经获得了诺奖。委员会为何还要给MHC结构的解析颁奖？膜蛋白虽然很难被结晶，但三位德国科学家解析光合作用反应中心的经典工作已在1988年获得化学奖。因此我认为饶教授提及的这几位科学家得奖希望渺茫。
2021年作者回顾：解析MHC结构的科学家确实没有获奖。不过与Unanue在抗原呈递细胞（APC）方面工作有关的Ralph Steinman，因为发现了树突状细胞这类最重要的APC而荣获2011年度的生理学奖。
饶毅教授评语：Yasutomi Nishizuka和Michael Berridge在细胞内信号转导分子方面有突出贡献，前者发现蛋白激酶C，后者发现磷酸肌醇。
2002年作者点评：已经有好几个诺奖颁给了信号转导领域的重要发现，PKC（蛋白激酶C）和IP3（磷酸肌醇）的发现不可能获奖。
2021年作者回顾：1971年的生理学奖颁给了发现第二信使的Earl Sutherland，1992年的生理学奖颁给了发现信号转导中蛋白磷酸化的Edmond Fischer和Edwin Krebs，1994年的生理学奖颁给了发现G蛋白的Alfred Gilman 和Martin Rodbell。非但PKC和IP3的发现不会获奖，发现酪氨酸蛋白激酶及其与其它蛋白相互作用的Levitzki/Hunter/Pawson（2005年沃尔夫医学奖得主）也没有获得诺奖的可能。
饶毅教授评语：Aaron Ciechanover ，Avram Hershko，Alexander Varshavsky，三人发现了蛋白质降解的生物化学机理。
2002年作者点评：由于我在霍普金斯医学院的博士论文课题涉及类泛素蛋白修饰分子（SUMO），与泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）有关的科学史和最新进展一直是我非常关注的领域。我希望发现UPS的几位科学奖尽快获奖，而且很可能会通过化学奖的途径。
2021年作者回顾：2004年的诺贝尔化学奖果然颁给了UPS的发现，但令人意外的是，饶教授根据2000年拉斯克基础医学奖而给出的三人名单中的Alex Varshavsky被Irwin Rose取代。对UPS发现历史内幕有兴趣的读者可以参考下面这本2006年口述历史中Hershko/Ciechanover/Rose/Varshavsky的四个访谈章节，其中直率爆料的Ciechanover让此书生动无比。
饶毅教授评语：Judah Folkman发现调节血管形成的分子。
2002年作者点评：Judah Folkman是癌症医学领域一位筚路蓝缕的开拓者，他多年来面对各种质疑而确立了血管新生与癌症的关系，理应独得一项生理或医学奖！
2021年作者回顾：令人扼腕叹息的是，Folkman教授2008年1月在丹佛机场转机时，因高海拔引起的心脏病猝然离世。这与其说是他个人的遗憾，不如说是诺贝尔委员会的损失！Folkman教授对癌症生物学的重大贡献已被载入2018年出版的传记。
Judah Folkman: A Biography（英文原版传记的封面）
饶毅教授评语：Sydney Brenner 和 Seymour Benzer用遗传学方法研究发育、神经和行为。Brenner提出用秀丽隐杆线虫研究发育和神经，Benzer提出用果蝇做神经和行为。
2002年作者点评：Benzer教授多年来被诺奖委员会忽视，实在令人遗憾。他在噬菌体遗传学领域的几个经典实验令人印象深刻。Benzer转向果蝇行为神经遗传学研究后也做出了很重要的工作。
2021年作者回顾：Benzer直到2007年11月去世也没有被诺奖委员会表彰。2006年出版的《Reconceiving the Gene》记载了Benzer从物理学转向研究噬菌体遗传学的传奇经历，而1999年出版的《Time, Love, Memory》则介绍他转入神经遗传学后的重大贡献。
饶毅教授评语：Marc Raichle用正电子扫描（PET scan）做活体人影像检测，可能和发明改进fMRI（“功能性核磁共振”，或称“功能性磁共振影像”）的人合得诺奖。他们的工作是生物医学影像的重要发展。
2002年作者点评：在医学成像领域，MRI的重要性如今已和计算机断层成像（CT）不相上下。由于CT在二十多年前获奖，MRI的得奖应该只是时间问题。但我不确定PET扫描技术的发明是否达到了诺奖的阈值。
2021年作者回顾：Paul Lauterbur和Peter Mansfield因有关磁共振成像技术的发现而分享了2003年度的生理或医学奖。PET扫描技术至今没有获奖。
饶毅教授评语：Luc Montagnier（法国）和Robert C. Gallo（美国）二人发现艾滋病毒。
2002年作者点评：我认为仅发现一种新病毒还不足以达到诺奖的阈值，更何况Gallo多年来由于科研行为不端的指控而饱受争议。如果将来有人研制HIV疫苗成功或者治愈了艾滋病，那么就铁定会获得诺奖。
2021年作者回顾：2008年，生理或医学奖委员会排除了Gallo，而将发现HIV的荣誉颁给Françoise Barré-Sinoussi和Luc Montagnier。对Gallo感兴趣的读者可以参阅科学记者John Crewdson于2002年出版的报告文学专著《Science Fictions》。
饶毅教授评语：二人发现长期性增强作用（LTP），推动高等动物学习记忆研究。考虑到受Eric Kandel近年刚因为研究低等动物（海兔）学习记忆得奖，给这二人颁奖的时间可能推后。
饶毅教授评语：Herbert Boyer和Stanley Cohen，二人发明重组DNA技术，开创生物工程时代。
2002年作者点评：Paul Berg已经在1980年以重组DNA技术的前驱工作而与发明DNA测序技术的Fred Sanger和Walter Gilbert分享了化学奖。虽然我认为Boyer和Cohen应该独立分享一项生理学奖，但二十多年来没有动静，暗示诺贝尔委员会已经没有再访重组DNA这个话题的兴趣。
2021年作者回顾：又过了将近二十年，之前的结论依然无需更新。
饶毅教授评语：Avram Goldstein，Solomon Snyder, John Hughes三人发现痛觉的分子机理。Goldstein提出证明鸦片受体的方法，Snyder实验室的Candace Pert，纽约大学的Eric Simon和瑞典的Lars Terenius用Goldstein的方法发现鸦片受体，在苏格兰Aberdeen工作的John Hughes和导师Hans Kosterlitz发现第一个内源性鸦片肽。其中，Kosterlitz已经去世。严格地说，李卓皓（Choh H Li，加州大学伯克利分校）是第一个发现有镇痛作用的蛋白质，他在1964年发现B-Lipotropin 而且知道有镇痛作用，但未提出内源性的鸦片样物质概念，而且他已经去世多年了。
2002年作者点评：关于Snyder与Pert师生荣誉之争的历史细节，感兴趣的读者可以参阅Robert Kanigel的1986年名著《师从天才》。由于科学评价以外的各种原因，诺贝尔委员会已不可能再考虑阿片样肽及其受体的发现。
Apprentice to Genius（英文原版和中文译本的封面）
饶毅教授评语：RNA干扰不一定会在近年发奖，可能等机理进一步搞清，但是发奖时会包括发现RNA干扰现象的人。有三个重要的候选人，如果不包括机理，就是他们，如果包括机理，那么只能在这三个里面选一两个，再加上以后发现RNAi机理最重要的人。这三人包括Ken Kemphues，Andy Fire，Craig Mello。其中，Kemphues的工作是复旦留美学生郭苏做的。
2002年作者点评：RNA干扰（RNAi）是眼下炙手可热的研究领域，不过反义RNA技术在概念上不无相似之处。我们很难预测RNAi技术的发明是否及何时会获得诺奖，这还需要时间的考验。但如果诺奖委员会将来青睐RNAi技术，我认为Ken Kemphues不会与Fire或Mello分享。Kemphues的研究生郭苏1996年在秀丽线虫的反义RNA敲低实验中发现，她用的“阴性对照”正义RNA也有显著的敲低效果。作为导师的Kemphues当初要是受好奇心驱使追问缘由，设计新的实验进一步探索，不因暂时偏离发育生物学研究主方向而鸣金收兵，那么他也很有可能共享未来的诺奖。
2021年作者回顾：令饶教授和我都略感意外的是，诺贝尔委员会在2006年就迫不及待地把生理学奖颁给了Fire与Mello。Kemphues则如我所料，没能分享。
编者注：饶毅原文标题为《二十一项值得获诺贝尔生理或医学奖的工作及科学家》，写于2002年10月6日，首发于2004年《科学文化评论》。
制版编辑 | Morgan
赛先生
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