毁誉参半：一位诺奖得主的政治选择
陈晓雪 ｜ 责编
性激素（sex hormone）是由动物体的性腺、胎盘以及肾上腺等组织合成的一类化学物质，具有促进性器官成熟和维持性功能等重要生理作用。我们现在常见的女性避孕药和保胎药中都含性激素。但在一百年前，人类对这类化合物还几乎一无所知。它们的发现很大程度上要归功于一位出生于120年前的德国生物化学家——阿道夫·弗里德里希·约翰·布特南特（Adolf Friedrich Johann Butenandt）。
1903年3月24日，布特南特生于德国不来梅港（Bremerhaven）附近的一个小镇。早在少年时期，他就展现出对化学和生物学的浓厚兴趣，开始从附近的药店买来药品在自家的厨房里做各种实验，其中一次，因为需要进行某种定量检测，他甚至试图购买1克剧毒的氰化钾。这一消息一经传出很快在小镇上引发了恐慌，结果在当地警方的介入下，他才不得不中止了订购和实验。
中学毕业后，他考入历史悠久的马尔堡大学，之后又在名人辈出的哥廷根大学化学系攻读博士学位。布特南特的博士导师是阿道夫·奥托·赖因霍尔德·温道斯 （Adolf Otto Reinhold Windaus，1876-1959）。作为当时著名的化学家，他自1901年起对胆固醇的化学结构和生理特性进行了长达30年的深入研究。1919年，温道斯成功将胆固醇转化为胆烷酸，证明了这两种生物分子之间的密切联系。
我们通过比较胆固醇和胆酸的化学结构式，不难发现它们有相似之处，都属于一类被称为“甾体”的生物分子。用汉字“甾”字称呼这类化合物十分的形象：“田”代表了结构式中的4个环（A、B、C 和D），“巛”代表了3个侧链（R1, R2和R3），即4 个骈合的碳环上连接有3 个侧链基团。
对于今天的人来说，甾体化合物是一类常见的天然产物，已经发现了上百种之多，但对于20世纪初的科学家来说，甾体还是一类相当新奇而结构复杂的生物分子，是当时化学领域的研究前沿。布特南特的导师温道斯就因揭示了胆固醇结构与维生素D之间的关系，获得了1928年的诺贝尔化学奖。
1929年，布特南特经过不断改进提取方法，从大量孕妇的尿液中分离出一种具有雌性激素活性的物质——雌酮（Estrone）。而几乎在同一时间，两位美国科学家多西(Edward Doisy )和艾伦(Edgar Allen)用类似的方式也得到了相同的晶体。
虽然布特南特不是成功分离雌酮的第一人，但在接下来的结构鉴定中，他在读博期间积累的甾体分子研究经验发挥了重要作用。两年后，布特南特建立了雌酮的化学式C18H22O2 ，又率先在1932年得到了雌酮准确的结构式。这是最早被发现的具有激素活性的甾体化合物。取得这一举世瞩目的成就时，布特南特年仅28岁。
很快，另一种性激素雌三醇（Estriol）的化学结构也被布特南特解析出来， 他还阐述了胆固醇、胆甾酸与雌酮、雌三醇之间的关系，这是研究性激素成因和化学性质的关键一步。在女性怀孕期间起重要生理作用的激素孕酮（progesterone，也被称为黄体酮）,也是首先由布特南特从猪的卵巢提取物中分离出纯品，并在1939年由他从胆甾醇出发合成出来的。
雌三醇（左）与雌酮（右）的化学结构式。图源：维基百科
既然有雌激素，那必然也会有雄激素。于是，布特南特又将柏林的警察动员起来，收集到了大量男性的尿液。1931年，他从中分离到一种男性激素“雄酮”（Androsterone）。此后，他又成功从睾丸的提取物中得到了另一种雄激素“睾酮”（Testosterone），并根据其化学结构，指出雄酮是睾酮的代谢产物。
雄酮（左）与睾酮（右）的化学结构式。图源：维基百科
根据布特南特的记载，以氯仿为萃取剂，从3960加仑（约15000升）尿液中只提取到15毫克雄酮激素，可见这是一项十分艰辛的实验。同时，由于性在百年前是相当敏感的议题，布特南特在早期研究过程中还面临着严重的世俗偏见，以及来自保守势力的反对，因此取得如此丰硕的成果实属不易。
值得一提的是，早在千年之前，中国人可能就已经尝试过甾体化学家在20世纪初完成的实验。
秋石，相传是中国古代从童男童女的尿液中炼制的一种药品。北宋政治家、科学家沈括在《梦溪笔谈》中不仅记载了毕升发明的活字印刷，也第一次详细记述了“秋石“的炼制方法，甚至提到他和他的父亲都服用过这种药物。李时珍在《本草纲目》中也有对“秋石”的点评:“古人惟取人中白、人尿治病,取其散血、滋阴、降火、杀虫、解毒之功也….“
1963年，英国著名的科技史专家李约瑟和其助手鲁桂珍在一篇Nature文章中认为，中医文献里提到的“秋石”实际上就是从大量人尿中提取的性激素。
遗憾的是，和很多中国古代药物的记载一样，古人对“秋石”的提取、用药和疗效都停留在经验性的总结，而易受主观因素影响，难以去伪存真。虽然成就或早于西方上千年，但因为没有现代科学理论作为支撑，也就没有获得广泛应用和国际上的普遍认可。这是值得深思的。
让我们的话题再回到布特南特。20世纪的30年代，正当他关于性激素的研究取得突破，科研事业进入巅峰时，纳粹党开始在德国掌权。面对日益高压的政治气氛，德国的科学家也难以独善其身，不得不做出自己的选择。
相比于爱因斯坦等一批挺身而出伸张正义的德国科学家，布特南特很少公开谈论政治，但从他当时的实际行动来看，他当时对纳粹政权不仅不反感，甚至对希特勒可能还有几分崇拜。1935年，他受到洛克菲勒基金会资助，访问了加拿大和美国，期间收到了哈佛和芝加哥两所大学的聘用邀请。这原本是一个逃离纳粹政权的好机会，但他仍然拒绝了邀请，坚持留在了德国。更为严重的是，布特南特还于1936年5月1日自愿加入了纳粹党。
布特南特的政治表态，很可能对他的职业晋升有重要帮助。就在加入纳粹党的同一年，他就得到了自己十分期待的职位——凯撒威廉生化研究所 (Kaiser Wilhelm Institute for Biochemistry)的主任。这可是当时世界上最有影响力的科研中心之一，而布特南特此时年仅33岁。值得一提的是，生化研究所的前任领导是卡尔·纽伯格(Carl Neuberg)，他因自己的犹太人身份在1936年被迫离职，并在次年逃离了德国。
然而，布特南特很快也为自己的抉择付出了沉重的代价。1939年，布特南特因其在性激素研究中所作出的卓越贡献，获得了诺贝尔化学奖。放在今日，这必然是一件令人喜出望外的事情，但在1939年，布特南特的心情却是相当的忐忑不安。
背后的原因还要追溯到1936年颁发的诺贝尔和平奖，获奖人是卡尔·冯·奥西茨基（Carl von Ossietzky），他是德国杰出的记者和政论家，也是著名的反法西斯斗士。这次授奖引起了希特勒对诺奖委员会的极大不满。于是，他在1937年颁布法令，禁止德国人领取诺贝尔奖，而且还新设立了个“德国国家艺术与科学奖”，以代替诺奖。
卡尔·冯·奥西茨基，1936年获得1935年度的诺贝尔和平奖。图源：维基百科
可到了1939年，偏偏又有包括布特南特在内的三位德国科学家获得诺奖，这简直就是存心和希特勒过不去。
三位诺贝尔奖得主中，格哈德·多马克（Gerhard Johannes Paul Domagk）是第一个接到瑞典方面通知的。或许是太过兴奋，他很快就给诺奖委员会回信表示了感谢，并请求当局允许自己前去瑞典领奖。为了表示忠心，他甚至许诺会将奖金中的10万马克作为捐款支持德国的战争。可结果呢，他还是因为擅自回信，被盖世太保警察抓走拘留，直到他“婉拒”了这份期待已久的殊荣后才被释放。
有了前车之鉴，布特南特收到获得诺贝尔奖的消息后自然不敢乱说乱动。之后，布特南特和同获诺奖的里夏德·库恩（Richard Kuhn）都被叫到教育部，他们被要求各自签署一封已经准备好的给瑞典方面的回信，信的大意就是态度强硬地拒绝接受诺贝尔奖。两人起初并不情愿，但被告知内容是经过元首亲自审核的，不能有丝毫改动。威逼之下，二人只好无奈地在信上签了自己的名字。
当时的美国《时代周刊》报道：“预计布特南特和库恩也会像多马克一样拒绝领取诺奖，除非他们打算到集中营里做实验”。参考文献7
直到1948年纳粹政权倒台，布特南特才有机会前往瑞典拿到自己的诺奖奖章和证书。但按规定，奖金逾期一年不领就要退回诺贝尔基金会。于是，布特南特因其当初的政治选择，成为了少数没有拿到诺贝尔奖金的诺奖得主。
这是一个极为超前的研究方向。实际上，布特南特在二战期间苦心寻找的激素，正是促红细胞生成素（EPO）。直到1985年，人类才在基因工程技术的帮助下首次合成。只不过此时人们已经不再关注飞行员的缺氧问题，而是试图利用EPO提高竞技场上运动员的成绩，使其一度成为一种难以检测的体育兴奋剂。
重组人促红细胞生成素分子结构式
尽管布特南特艰难维持着实验室的运转，但生物化学的研究从理论探索到实际应用的转化周期很长，不像研究航天、火箭那样能对战争有立竿见影的支持，所以他领导的很多课题或因为政府支持力度不够、或因为课题本身太过超前，在当时几乎没有取得什么有意义的成果。
比劳而无功更为严重的是，布特南特还被怀疑在二战期间违反科研伦理，使用奥斯维辛集中营囚犯的血浆做实验，甚至有人认为他参与了生化武器的研发。这些指控虽然至今没有确凿的证据，但成为其后半生遭受非议的重要原因。
战争最后两年，为了躲避盟军的轰炸，布特南特不得不将研究所从柏林迁至位于德国西南角的小城图宾根（德语：Tübingen）。1945年，图宾根市也被盟军占领。布特南特因服务纳粹政权，一度被盟军拘捕，但很快又恢复了自由。
维他命研究所设备先进、资金充裕，从职业发展角度无疑是一个诱人的选择。在布特南特犹豫不决时，巴塞尔大学甚至同意他不需要辞去德国的职位就可以担任新职。然而，布特南特最终还是放弃了这一机会，决定将全部精力投入到德国的科研重建中。布特南特的爱国主义情怀一时间触动了德国的科学界，一些图宾根大学的学生甚至举着火把从学校走到布特南特的家，以表达他们对布特南特不离不弃的感激。
1956年，布特南特成为慕尼黑大学教授，并在原凯撒威廉生化研究所基础上牵头组建了马克斯·普朗克生物化学研究所（Max-Planck-Institut für Biochemie）。目前，该研究所已成为国际知名的病毒学研究中心。他还接替奥托·哈本（Otto Hahn），在1960-1972年担任了马克斯· 普朗克学会的主席。期间他主持了对德国科研制度的改革，改革措施对马克斯· 普朗克学会的发展产生了深远的影响。
布特南特在从事科研管理工作的同时，也继续活跃在生化研究领域的一线。1959年，他领导的研究小组在昆虫的性信息素探索中取得突破，发现了蚕蛾醇（Bombykol）。只需要极微量（纳克级别）的这种物质，成年雌性蚕蛾就可以吸引雄性前来交配。这是人类首次成功鉴定昆虫间气味交流的有效化学成分。
1978年，在布特南特75岁生日时，马克斯· 普朗克学会再版了他的三本长篇著作《性激素》、《基因化学》和《昆虫生理学》，以表达对他研究成果的敬意。
1995年1月18日，布特南特在慕尼黑离世，享年91岁。
回顾二战时期的科学史，我们往往会关注那些旗帜鲜明地主持正义、反对暴政的科学家，但也有很多德国科学家或是出于对祖国的感情，或是由于对纳粹的错误认知，选择坚持留在祖国，然后在动荡时局的裹挟下被迫服务于一个发动侵略战争的野蛮政权。可以说，布特南特就是后者中的典型代表。
遗憾的是，关于布特南特在纳粹执政期间的想法，以及战后重建德国科学的思考，我们能查到的相关的资料并不多。
但在科学方面，布特南特毫无疑问是一位优秀的化学家，为后人留下了宝贵的学术财富。他(及其团队)成功分离和鉴定了雌酮、雄酮、孕酮等多种重要的生物分子，为人类认识生命现象提供了关键的科学根据，是性激素研究领域公认的开拓者和奠基人。
致谢：作者感谢旅德科学家商周和刘海坤为本文提供部分参考文献和写作建议。
1. Adolf Butenandt：https://en.wikipedia.org/wiki/Adolf_Butenandt
2. Estrone ：https://en.wikipedia.org/wiki/Estrone 3. 阮芳赋：性激素的提取漫话 4. ACHIM TRUNK ，BIOCHEMISTRY IN WARTIME: THE LIFE AND LESSONS OF ADOLF BUTENANDT, 1936–1946，Minerva (2006) 44:285–306 5. Gerhard Domagk：https://en.wikipedia.org/wiki/Gerhard_Domagk 6. 瞿立建，有个国家，曾抵制诺贝尔奖：https://mp.weixin.qq.com/s/kkeZds7QLicwtoSfCAoZZw 7. Muhammad Akhtar and Monika E. Akhtar，Adolf Friedrich Johann Butenandt. 24 March 1903–18 January 1995：https://doi.org/10.1098/rsbm.1998.0006 8.Adolf Butenandt (1903-1995) : Nobelpreisträger, Nationalsozialist und MPG-Präsident : ein erster Blick in den Nachlass, by Robert N. Proctor.