辉瑞制药在消除治疗阿尔茨海默症药物副作用上的最新发现

小鼠视网膜色素上皮细胞经过80mg kg^-1 剂量的BACE1抑制剂“PF-9283”处理过后（右），和对照组（左）相比积累了很多颗粒。比例尺对应长度50μm。

Johnson et al.

本周的《自然-通讯》论文Chemoproteomic profiling reveals that cathepsin D off-target activity drives ocular toxicity of β-secretase inhibitors报告了一种改进一类阿尔茨海默症药物的方法，这种方法能减少药物的副作用。这篇论文阐明了一种被称为BACE1抑制剂的药物为何会造成在眼部的副作用，并描述了一种检测方式，可以预测药物是否会在动物中产生视力方面的副作用。

β-分泌酶（BACE1）与淀粉样蛋白的形成有关，这种蛋白会在阿尔茨海默症患者的大脑中积累成斑块，对脑神经元产生毒性作用，导致其死亡而引发神经退行。目前，人们正在研发BACE1抑制药物，希望能减缓疾病进程。然而，几种候选药物都没能通过临床试验，这在一定程度上是因为这类药物有在眼部积累有毒物质的副作用。

辉瑞制药的Douglas Johnson及同事使用了化学蛋白质组学方法，发现其中一种BACE1抑制剂还会抑制一种叫作组织蛋白酶D的蛋白。于是作者不用提纯的蛋白作实验对象，而在培养的人类细胞中进行测定。结果发现有些BACE1抑制剂对组织蛋白酶D的抑制作用在人类细胞中比在提纯蛋白中强得多。这进一步表明，组织蛋白酶D的抑制与BACE1抑制剂在动物模型中造成的已知视力副作用密切相关。通过筛选几种已知的BACE1抑制剂，作者识别出了不会造成眼部副作用的特定化合物。

作者指出，这些数据将有助于开发副作用更少的阿尔茨海默症药物。ⓝ

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Chemoproteomic profiling reveals that cathepsin D off-target activity drives ocular toxicity of β-secretase inhibitors

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