学生物找工作难？你不熟悉的糖生物学可能是下一个热点
原文以Glycobiology: Sweet success为标题
发布在2017年7月5日的《自然》职业专题上
原文作者：Esther Landhuis
由于新工具和新技术的出现，生物学家得以深入开展糖分子研究。
2015年，在旧金山召开的美国糖生物学会年会上，化学家Lingquan Deng做了海报陈述，一个事业机会就这样降临到了他的头上。
当时，Deng是美国巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学的一名研究员，研究课题是血小板-细菌的相互作用。他一直想在华盛顿附近找一份教职工作，因为他的律师妻子也在那里。
Illustrations adapted from Getty
就在会上，一位参会者告诉他他的公司正在招聘，并请他去公司展示他的研究成果。而这个公司正巧在巴尔的摩市的郊外，所以Deng决定顺便去那里参观一下也无妨。在他去GlycoMimetics展示研究成果后的第二天，他就收到了工作邀请。如今，他是那里的一名研究科学家，负责设计试验方法来评估血癌、镰形细胞贫血症等疾病临床前测试用的化合物。他说他在博士和博士后期间合成碳水化合物并研究它们与蛋白质的相互作用，从中学习到的技能完美匹配这份工作的要求。
越来越多的科学家在研究多聚糖生物学中找到事业机会，Deng就是其中一员。多聚糖几乎涉及生物学的所有领域，从帮助细胞交流到发现入侵的病原体。但是该研究领域之前沉寂了很长时间，一部分是因为多聚糖结构相当复杂，没有什么工具能帮助研究者探清它。
但是，这种情况正在逐渐改变。因为资助者意识到了这个领域的重要性，并开始进行重大投资。2009年12月，美国国立卫生研究院（NIH）的国家心肺血液研究所宣布启动一个资助项目，专门为多聚糖的研究及相关课程、研讨会和年会培训提供经费。2012年，美国国家研究委员会警告说，忽略对多聚糖的研究将损害生物医学的研究，另外还补充表示，提高对糖科学的认识能加深研究者对癌症、传染病、生物燃料、碳水化合物能源的替代来源和新型碳水化合物材料研发的理解。
在英国，IBCarb（一个由生物技术与生物科学研究委员会建立的糖科学家网络）定期组织关于糖科学研究主题的研讨会和培训课程。欧洲其他国家、加拿大、亚洲和澳大利亚也出现了大量类似的项目。从2015年起，NIH的共同基金为它的糖科学项目提供了49项经费，总计2920万美元。这些项目的目标是找到经济的合成和分析碳水化合物的方法并建立可以存储和共享研究发现的数据库。
在这些投资的推动下，学术研究者大力开发有助于弥补技能与技术缺口的服务和工具。与此同时，糖生物学也正成为一个具有高影响力、高吸引力的研究领域，这个行业的就业前景也越来越光明。根据美国马萨诸塞州的市场研究公司BCC Research预测，到2021年，糖生物学的全球市场规模将增长一倍，达到501亿美元。现在全球有十几所糖组学中心，它们能开展筛选或使用最先进的商业设备生产定制试剂。
Ajit Varki表示，多聚糖对生物过程至关重要，研究它们将帮助研究者更全面地理解生物学，即使他们的专业并非糖生物学。他是Deng的博士后导师，联合指导美国加州大学圣迭戈分校的糖生物研究与培训中心。对于那些没有生命科学背景的人来说，它是一座进入生物医学领域的桥梁——Deng就是这样，他本科的研究领域是材料科学和工程。“糖生物学家在大多数生物制药项目中都至关重要。这是一个蓬勃发展的领域，”澳大利亚墨尔本大学的碳水化合物化学家Spencer Williams说。
复杂至极
对多聚糖有一定理解的研究者拥有广阔的施展空间。多聚糖通过糖基化过程附着上蛋白质和脂质，借此决定人类的血型，帮助精子和卵子结合，并调节免疫细胞的相互作用。糖组和其它这些生物分子一起形成关键的传输细胞内外信号的界面。
但是要理解这一点并不容易。研究者在研究DNA和肽等生物分子时，通常先在实验室里合成它们，然后观察它们在不同环境下的反应。但是DNA和肽是线性分子，并无分支，用来分析它们的工具在二十世纪七八十年代就开始普及了。然而，糖有数不清的分支点，而每一处连接又表现出左旋或右旋的不对称形式，具体取决于附着分子的方向。
德国马克斯·普朗克胶体和界面研究所的一名生物化学家Peter Seeberger说，它们的潜在构型远远多于DNA或蛋白质，因此要在实验室合成糖类要难得多。DNA由四种核甘酸（G、A、T和C）组成，因此，理论上有4096种方式来组建6-mer。蛋白质有更多的构建块（20种氨基酸），可能组成6400万种不同的6-mer。但是6-mer碳水化合物可能有1930亿种构型。因此，Seeberger说合成糖类的工具比合成DNA和肽的工具晚出现了约35年。
研究分子生物学同样困难。Williams说，分析DNA的研究者可以将他们想得到的序列输入一个在线序列表，几天后便能收到结果。至于蛋白质研究，在线服务可以在6-8周内交付定制抗体。
核心SOS
由于核心糖组学设施日益普及，而且为糖研究提供专业化工具、技术和服务的集中共享实验室渐渐增多，越来越多的人进入糖生物学领域。几十年前，生物学家若想要知道与某个蛋白质结合的糖类是什么，他们要花上几年时间做繁冗的生化实验。现在，核心实验室运用糖类阵列能够迅速检测出某蛋白质样本和哪些多聚糖结合。Williams说，这让研究者得以迅速转移到功能研究上，“直接跳过几年的辛苦工作”。
美国亚特兰大艾莫利大学的核心设施让博士后Brian Robinson受益匪浅，他研究的是多聚糖在发育和伤口愈合中的作用。那里的团队帮助他从主要目标组织中采集多聚糖，并开发定制阵列来确定哪些多聚糖和他研究的蛋白质结合。他的研究将会帮助他理解这些生物分子如何调控人类的新陈代谢和免疫应答。
全球有十多个中心提供多聚糖阵列服务。他们生成的数据通常进入公共数据库，这样，其他研究相似蛋白质的研究者就能够看到别人的成果。若有研究者想要了解某种糖类的结构，一些实验室和公司（参见“其它帮助”）可以提供质谱测定法和分析色谱法。这些进步让Robinson（医学双博士病理学家）等人得以加快步伐研究多聚糖的生物作用，并获得充足的细节信息，为将来的医学应用打下基础。
其他帮助
如有研究者想要了解基础糖生物学或多聚糖研究工具和配套设施，以下资源可供参考。
书籍
•Essentials of Glycobiology (线上免费，Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2009)
糖组学中心和核心实验室
•Consortium for Functional Glycomics in Boston, Massachusetts
•Glycosciences Laboratory, Imperial College London
•Emory Comprehensive Glycomics Core in Atlanta, Georgia
•Glycotechnology Core Resource, University of California, San Diego
•Copenhagen Center for Glycomics
•Alberta Glycomics Centre, Edmonton, Canada
•Institute for Glycomics, Griffith University, Brisbane, Australia
•Japan Consortium for Glycobiology and Glycotechnology Database
新工具
据Seeberger和同事估计，哺乳动物糖组中90%的已知分子可以通过45种基本结构合成。Seeberger团队成功地大规模生产了大约40种结构——现在由Seeberger研究所的衍生公司GlycoUniverse销售。该公司的成立反映了市场对这种技术的需求还未被满足，也反映了该领域里存在大量创业机会。
为了检测活体组织中的糖和其他生物分子，研究者经常需要购买或制作抗体。然而，传统方法往往不能制作出高质量的糖特异性抗体——部分原因在于多聚糖抗原非常难制作。于是，一些实验室尝试制作更有可能触发免疫应答的糖类，这样便可简化抗体的制作。
斯坦福大学的化学家Carolyn Bertozzi则采用了一种不同的方法。她和她的团队用单糖喂养细胞，这些糖偷偷进入生物合成通道，并与细胞内的多聚糖合并。
然后，通过采用化学方法给这些糖的构建块添加标签或荧光染料，研究者能够在缺乏难以制造的抗体的条件下，就将自然状态下的多聚糖呈现出来。
对美国俄勒冈健康与科学大学的细胞生物学家Julia Maxson来说，能从糖生物学家那里得到提点或启发十分重要。几年前，她在研究一种基因突变是如何导致罕见白血病的。该基因突变阻断免疫细胞表面的受体与大型多聚糖的连接，从而对受体产生影响。没有了这个糖，受体便能触发细胞不受限制地生长——这是一种不同寻常的致癌方式。
但是当Maxson向出版社投稿后，一位审稿人想要看到更清楚的修饰证据，也就是o-连接糖基化的证据。她想到了Bertozzi的标签方法，认为这可能对她的实验会有帮助。于是她发邮件向她寻求意见。
得益于Bertozzi的指导，以及自身对糖类如何引发罕见白血病有了更深入的理解，Maxson获得了一份NIH为事业过渡期博士后提供的基金。如今，她和Bertozzi一起合作，表征只在癌细胞中发现了的糖类的结构。她们希望自己的发现能帮助建立可以精确靶向肿瘤细胞的治疗方案，这不仅会吸引行业兴趣，还会创造研究机会。的确，当科学家在实验室中优化研究多聚糖的方法时，企业也在探索更多的治疗方案，这将刺激行业研究工作机会的增长。
Williams表示，大多数生物制剂——用天然原料制成的医药产品——都是糖基化产品，因此越来越多的学者想要研究糖结构如何影响研发中的癌症和其他疾病治疗方案的安全性和有效性。
分析糖生物学真的相当重要，Deng的上司就想要再招一位拥有相关技能的研究者。Deng说，可能就像他自己一样，候选人或许不用正式申请就会得到这份工作。ⓝ
Nature|doi:10.1038/nj7661-127a
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Glycobiology: Sweet success
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