把人类肿瘤移植到小鼠身上的研究方式，是否足够可靠？

原文以Cancer-genome study challenges mouse 'avatars'为标题

发布在2017年10月9日的《自然》新闻上

原文作者：Heidi Ledford

将人类癌细胞移植入小鼠中会改变肿瘤演化。

一项研究分析了1,000多个小鼠肿瘤模型，对它们预测病人的治疗反应的能力提出了质疑。

该研究发表在《自然-遗传学》上，描述了人类肿瘤被植入小鼠体内后发生的基因变化。这样的模型叫做异种移植物（PDX）模型，它们作为个体病人的“化身”，被用于基础研究。研究人员使用这些小鼠模型测试一系列抗击人类肿瘤的化疗方法，希望可以根据病人的具体癌症类型定制治疗方案。

胶质母细胞瘤（患者脑扫描中所示的圆形区域）是在小鼠模型中检测的癌症之一。 

Centre Jean Perrin/ISM/SPL

但是，博德研究所的遗传学家提供的最新数据表明，将人类癌细胞移植到小鼠模型会改变细胞的演化，重塑肿瘤的基因组，从而影响病人对化疗的反应。

癌症遗传学家、研究的主要作者Todd Golub说：“人们假设PDX的结果可以反映病人体内的肿瘤情况，但模型肿瘤基因组其实会在很大程度上发生重塑。”

没有一个动物模型是完美的，研究人员很早就承认PDX存在缺陷。举例来说，为了避免外源肿瘤遭到免疫攻击，科学家往往将PDX植入缺少功能正常的免疫系统的小鼠。这会影响科学家研究免疫细胞如何与肿瘤互作——随着利用免疫系统的癌症治疗方案的成功，这一领域吸引了越来越多的关注。

此外，生成PDX需要花几个月的时间，一些急需确定治疗方案的病人是等不及的。

可靠的复制品

但是过去的研究认为PDX可成为人类肿瘤的可靠复制品，为研究人员提供一个研究肿瘤与其环境互作的机会——在培养皿中无法实现。美国国家癌症研究所建立了一个包含100多个PDX的资料库，供研究人员使用。欧洲科学家发起了EurOPDX，它拥有逾1500个模型，涵盖30多种肿瘤类型。美国一家名叫Champions Oncology的公司为病患和制药公司创建并测试小鼠肿瘤模型，供研究使用。

在最新的研究中，Golub和博德研究所的癌症遗传学家Rameen Beroukhim及同事决定调查PDX会随着时间推移发生什么变化。肿瘤细胞被植入小鼠体内，逐渐形成肿瘤，然后研究人员进行收割并再次将其植入另一只小鼠——有时候该过程循环多次。

研究人员对来自这些肿瘤细胞的数据进行分析，寻找细胞中某个特定基因的拷贝数量的变化。他们采用同样的方法分析了代表24种癌症的1000多个PDX样本，一般根据基因表达数据外推基因拷贝数量。

分析表明，植入小鼠体内的肿瘤发生了在人体内不常见的变化。比如，人类胶质母细胞瘤倾向于获得额外的7号染色体拷贝。但是Beroukhim表示，小鼠PDX往往会随着时间推移而丢失这些多余拷贝。

有些基因变化与PDX对癌症药物产生不同反应有关。Golub认为对于通过研究大量PDX来寻找遗传与药物敏感之间联系的研究人员而言，以上研究结果并非灾难。他说：“这并不是说PDX应该完全被摒弃——事实远非如此，但是它们毕竟不是灵丹妙药。”

Golub更担心的是，使用PDX来预测个体病患的治疗结果。他表示：“它引发了一些有关于如何解读肿瘤模型结果的问题，值得重视。”

但是Champions Oncology的创始人、约翰·霍普金斯大学医学院的肿瘤学家David Sidransky指出，他的团队对92名病人进行了研究，结果显示病人的药物反应和他们对应的PDX之间存在87%的联系（已于8月发表）。

Sidransky表示，Golub及其团队所做的遗传分析有助于人们探索另外15%的PDX发生了什么问题。

冷泉港实验室的癌症研究人员David Tuveson也肯定了这项工作的重要意义，但是他也表示PDX方法正在发生改变。现在，研究人员更倾向于将人类肿瘤植入小鼠肿瘤模型的对应位置，比如将人类胰腺癌细胞移植到小鼠的胰腺——而不仅仅是移植到皮下。据信这样做可以提供更近似于原肿瘤环境的实验环境。

研究人员也在将目标瞄向通过各种方式“人化的”小鼠，比如引入人类免疫系统的特征或与肿瘤互作的人类版本蛋白质。

剑桥大学癌症研究所的研究人员Carlos Caldas说，至于那些已经形成的PDX，研究人员会继续使用它们。

Caldas说他自己对乳腺癌PDX的研究并未发现PDX与原始肿瘤之间存在巨大差异。他说：“我们会看到这些模型将有许多新发展——它们是了不起的成果，不是障碍。它们将继续为我们所用。” ⓝ

Nature|doi:10.1038/nature.2017.22782

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