蝙蝠隧道里的神经科学家：探索大脑如何进行3D导航
原文以100 bats and a long, dark tunnel: one neuroscientist’s quest to unlock the secrets of 3D navigation为标题
发布在2018年7月11日的《自然》新闻特写上
原文作者：Alison Abbott
大脑如何知道所处的位置？Nachum Ulanovsky希望他的飞行朋友能帮助找到答案。
在以色列雷霍沃特一块被阳光炙烤的土地上，两位神经科学家凝视着他们所设计的一条200米长隧道的黑暗深处。隧道似蛇形一般，上面的织物面板在高温下闪闪发光，而在隧道内，一个研究对象穿行其间。终于，一只蝙蝠从黑暗中冲了出来，在空中后空翻后倒挂在了隧道的入口处。
研究负责人Nachum Ulanovsky亲切地看着这个小动物，他的研究生喂了它一块香蕉，奖励它为大脑如何导航这一研究项目增添了宝贵的数据。
Nachum Ulanovsky和一只他所研究的蝙蝠。
来源：David Vaaknin
绝大多数研究大脑导航的实验都是在实验室范围内使用生活于地面的大鼠和小鼠进行的。Ulanovsky打破了常规。他在魏茨曼科学研究所一个废弃的场地上建造了一个飞行隧道，这是规划的若干场地中的第一个，通过这一研究项目，他想知道哺乳动物大脑如何在更自然的环境中导航。特别是，他想知道大脑如何处理第三个维度。
Ulanovsky于2016年建成的隧道和和实验中所使用的蝙蝠已经证明了其科学价值。它们帮助Ulanovsky发现了复杂的导航编码的新信息：一种对生存至关重要的基本脑功能。他发现了一种负责蝙蝠3D导航的新细胞，并发现另有其它细胞负责跟踪其它蝙蝠在环境中的位置。
这是一个热门的研究领域，导航研究人员获得了2014年的诺贝尔生理学或医学奖，该领域的研究在各种大型神经科学会议上都越来越突出。
2014年诺贝尔奖获得者之一、挪威特隆赫姆卡弗里系统神经科学研究所（Kavli Institute for Systems Neuroscience）的Edvard Moser表示：“Nachum的魄力令人钦佩，并已获得了回报，他的方法可以解决重要的新问题。”
对于认知受限于实验动物在实验室中的高度简化行为的脑科学家来说，Ulanovsky是“自然神经科学”的先驱。多年来，他的实验场地和隧道越来越大，越来越复杂，也越来越不像人工实验室环境。
接下来他要建造一个巨大的迷宫，让他的团队能够探索更复杂的问题：大脑如何在飞行的过程中做决策 ，例如转向哪个方向。德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的神经科学家Dora Angelaki说：“如果我们想要真正了解大脑是如何工作的，就需要研究更多执行自然任务的动物，越来越多的科学家终于开始意识到这一点。”
为科研做准备
2007年，Ulanovsky在魏茨曼研究所开设他的实验室，完成了一次人生旅程的回归。他的家人于1973年从莫斯科移民到以色列，并在雷霍沃特定居，当时他只有四个月大。小时候，Ulanovsky会在魏茨曼研究所的亚热带花园中玩耍，参加为当地儿童和青少年举办的科学活动。
大多数身体健康的以色列人都会在年满18岁时开始服义务兵役。但是当Ulanovsky 16岁高中毕业时，他不想暂停学业，所以他在特拉维夫大学就读了一门为期三年的物理课程，尽管这意味着他推迟了服兵役的时间，并因此要服役更长时间。
服役使他收益良多。除了接受常规的军事训练外，因为他的物理背景，他被安排在研发部门工作。在五年多的时间里，他学会了设计高科技仪器和编程，这些技术后来在为蝙蝠设计活动场地和传感器方面提供了很大的帮助。军队允许他休假参加课程以满足他对生物学日益增长的兴趣。
他退伍后决心成为一名神经科学家，并在耶路撒冷的希伯来大学攻读博士学位，研究猫的大脑是如何处理听觉信号的。
他发现听觉神经元有自己的记忆后，迅速查阅大量的有关记忆的文献，从中发现了记忆与导航的重叠区域（动物必须记住它们曾到过哪里才能导航，记忆和导航由同一大脑区域进行处理并非偶然）。这个领域主要是利用生活于地面的大鼠和小鼠进行研究，它们在实验室的小盒子里徘徊，因此它们的导航行为相对容易测量。
但是，不同的动物如何在垂直移动（包括游泳、爬树和飞行）时感知世界，这一问题还没有明确的解答。Ulanovsky决定更全面地研究大脑复杂的导航代码，他需要一种导航方式主要为3D导航的哺乳动物，最后他锁定了唯一的飞行哺乳动物：蝙蝠。
他加入了马里兰大学的蝙蝠实验室来进一步了解这种生物。他发现了蝙蝠与啮齿动物导航模式的几个相似之处，蝙蝠也使用特殊细胞来进行导航。到2007年，Ulanovsky在魏茨曼研究所拥有了自己的蝙蝠实验室和终身职位。
Ulanovsky是一个沉着冷静的人，但当他谈论蝙蝠时，他的平静便会被打破。他的声音会提高几分贝，人也精神起来。他说: “西方人害怕蝙蝠。在好莱坞电影中，当女主角进入一座黑暗的建筑，蝙蝠冲出来时，你就知道会发生一些不好的事情。但这种恐惧是多余的，在中国，蝙蝠被认为是一个好兆头。”
Nachum Ulanovsky在飞行隧道里散步。
来源：魏茨曼研究所
空间历险
从20世纪70年代开始，神经科学家便对大脑如何编码空间环境着迷，当时伦敦大学学院的John O'Keefe发现大鼠的大脑通过一种巧妙的方式来识别位置。O'Keefe将电极放置在海马体区域，结果发现只有当大鼠处于实验场地中的特定位置时才会激发神经元，从而产生一种认知图。他称这些细胞为“位置细胞”。
近三十年后，Edvard Moser和同在卡弗里系统神经科学研究所的May-Britt Moser在附近的内嗅皮层中发现了另一种导航细胞：网格细胞，这些细胞不仅当实验动物处于场地中的单一位置时被激发，而且在多个可以排列成六边形的位点时也会被激发。这些细胞组成了一个大脑代码，可以让动物跟踪自己在空间中的相对位置，就像一个微型全球定位系统（GPS）。
Moser夫妇与O'Keefe共同获得了2014年诺贝尔奖，他们和其他科学家还在海马区域发现了其它类型的导航细胞，包括那些对头向，或对如笼壁之类的边界进行响应的细胞。
几乎所有这些发现都来自于大鼠，一种除了用后腿撑起身体来嗅闻，或意外从架子上掉下来时，其它时间都在水平面上生活的动物。一个富有想象力的实验试图突破水平面的限制，将植入电极的大鼠置于一架于1998年执行飞行任务的NASA航天飞机的失重环境里，但是该实验并没有得出明确的结果。
对于Ulanovsky来说，蝙蝠的优点不止限于适合研究3D导航，他希望借助野生动物来更好地理解自然行为。他认为高度控制的实验室实验对于理解神经元的一些基本属性是至关重要的，但这些实验室实验的结果需要在现实环境中加以检验。他说：“我们几乎不了解这些细胞是如何协同工作来绘制动物栖息的野外环境的。”
他推断从野外捕获的蝙蝠，在不太受限制的环境中飞行，将是理想的研究对象。此外，Ulanovsky确信，研究实验室啮齿动物以外的其它动物，将有助于确定哪些行为可以跨物种存在。
Edvard Moser同样认为对于不同物种的同一种技能进行研究非常重要：“了解解决同一问题的不同方式将有助于我们概括性地了解大脑，包括人脑在内的工作方式。”
Nature Video: 飞行中的神经科学
蝙蝠洞
在Ulanovsky实际检验他的想法之前，他必须找到合适的蝙蝠，检查它是如何探索自然环境的，另外最具挑战性的是，设计仪器来收集蝙蝠及其大脑的数据。
如果是在实验室的小范围空间内活动的大鼠，它们的脑数据通常由植入的电极获取并通过电缆传输到计算机。Ulanovsky说：“很明显，这不适合飞行的蝙蝠。”他着手设计无线GPS和小到蝙蝠可以携带的电生理学设备。他表示，这是一项技术挑战，如果没有在军队时期所接受的仪器和软件方面的培训，他可能就不会成功。
他的GPS记录仪尺寸为5平方厘米，重量为8克。他的神经记录仪带有16个细长电极，每个电极都比人类头发丝还要细，重量只有7克。它足够灵敏，能够记录若干单独的神经元激发，可以存储几个小时的数据。
虽然这些记录仪很小，但对于许多蝙蝠来说还是太重了，包括重量仅为20克的蝙蝠Eptesicus fuscus，让人哭笑不得的是这种蝙蝠被俗称为大棕蝠，这也是Ulanovsky在马里兰大学时研究的物种。
最后，他决定使用埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus），这种蝙蝠要大十倍，接近普通实验室大鼠的大小，在以色列很常见。Ulanovsky说：“选择更大的蝙蝠，是我小型化方法中的低技术含量环节。”
某些种类的蝙蝠可能很凶狠，但他说“埃及果蝠容易驯服，是非常好的合作伙伴”。每年他都会到野外采样几次，他带着巨大的网，从栖息在废弃建筑物中或朱迪亚山山洞中的蝙蝠群落里捕捉蝙蝠。
他最早的一项实验是在2008年开始的，旨在研究蝙蝠通常会飞多远。他表示，很少有人知道蝙蝠的自然行为，所以他需要收集一些基本信息。他给35只蝙蝠带上了GPS记录仪，发现它们每晚飞行15公里或更多以寻找“晚餐”，这些蝙蝠可以记住一棵结满果实的果树的确切位置。
他还在实验室建造了飞行室（参见'飞行追踪器'）。最大的是大约6×5×3米，接近壁球场的一半，飞行室里装有摄像机，蝙蝠可以悬挂在上面的着陆球，以及用水果引诱蝙蝠的喂食站。飞行室包裹着金属和一层黑色的声学泡沫，以免受外部噪音和电信号的干扰，保持室内安静。照明可以从昏暗调整到非常昏暗。
来源：Nik Spencer/Nature
在隔壁的控制室里，在显示器上移动的微小光点便是蝙蝠。每只蝙蝠都带有一个红色发光二极管（LED），摄像机跟踪它们在房间内的飞行。大脑活动由神经记录仪监测，神经记录仪的电极通过外科手术植入海马体，记录仪的外部硬件用微小的螺钉固定在颅骨上。摄像机和记录仪使Ulanovsky能够将神经元的激发与蝙蝠在空间中的确切位置联系起来。
这样一来，他能够揭示典型的蝙蝠导航神经元的3D分布区域。例如，在大鼠中经测量为特定大小的扁平圆形的位置细胞区域，在飞行的蝙蝠中几乎呈球形，没有显示出部分大鼠实验所预测的垂直方向上的延伸。他研究了头向细胞是如何作为3D导航仪运行的，并发现了另一种类型的导航细胞——一直寻找的向量细胞， 这种细胞可以跟踪到特定目标的角度和距离。
大鼠实验中曾经流行一种理论，即特定类型的脑振荡会产生网格状的神经图。而Ulanovsky的一系列实验终结了这一理论，因为蝙蝠并没有这种脑振荡，因此脑振荡并非构建这种神经图的必要条件。
他还探索了蝙蝠社交对导航的影响。当他把一只同伴蝙蝠放入飞行室时，他发现被监测的蝙蝠会通过社交位置细胞跟踪同伴的位置。他曾经设想过这种细胞的存在，蝙蝠显然需要知道它们的同伴及捕食者的位置，但是并没有想到它们会出现在海马体内。他现在正在监测两只或三只蝙蝠的大脑是如何记录在大型飞行室中共同生活几个月的多达十只同伴蝙蝠的社交互动。
但Ulanovsky急于解决的问题在于，在飞行室外更自然的行为中，这套导航细胞将如何运作。在野外监测蝙蝠的位置是不可能的，一是蝙蝠的活动太大，无法用摄像机拍摄，再者GPS没有足够高的分辨率 ，所以Ulanovsky认为人工隧道是最好的选择。
当蝙蝠飞过200米长的隧道时，他可以通过使用蝙蝠身上的微型信号装置，利用在隧道外间隔放置的一组15个天线接收这些装置的无线电信号来监控蝙蝠的准确位置。每个天线通过Wi-Fi将其由信号计算出的距离发送到隧道入口处的工作站，并在那里重建出蝙蝠的整个3D运动。整个设施耗资约90万以色列新谢克尔（约250,000美元）。
用于无线记录飞行蝙蝠的神经元的神经记录仪。
来源：David Vaaknin for Nature
对于蝙蝠来说，穿过隧道比在夜晚飞行15公里到达一棵果树要容易得多。但Ulanovsky的团队试图重建大脑用以导航的一些功能。研究生Tamir Eliav将各种各样的物品按一定间隔分散放置在隧道沿线，以便蝙蝠将其作为固定点。当在昏暗的LED灯下沿着隧道散步，不时经过一个旧的抽屉柜和一个生锈的自行车架，感觉就像置身于一个艺术装置中。
自2016年3月首次实验以来，Ulanovsky和他的学生收集了来自不同蝙蝠的200多个神经元的数据。这些早期数据揭示了一些有趣的现象。例如，Ulanovsky发现一个单个细胞会在一个小区域中的一个位置被激发，也会在一个大区域中的一个完全不同的位置被激发，这表明位置细胞可能代表多个空间尺度，而不仅仅是一个特定尺度。研究人员之前一直无法在小场地实验中发现这种模式。
Ulanovsky需要更多数据来验证，但是它符合一些理论家的预测。Ulanovsky说：“如果位置细胞都只在实验室大小的小场地中定位，那么海马区就没有足够多的神经元来覆盖蝙蝠的远距离飞行，所以一些位置细胞对多尺度进行响应是合理的。”
洞中之见
这促使他设计了更大更好的隧道。今年早些时候，一个私人赞助者提供了450万新谢克尔，这是建造一条1千米长、密集安装有线天线的隧道的造价。这将使研究人员可以研究蝙蝠如何在更大的场地中进行更精确的3D定位。这条隧道将有一条15米长的岔道，可以使科学家研究同样的神经元如何对短距离和长距离的飞行进行响应，大脑是如整合这两种尺度的。隧道内装有空调，这意味着在炎热的夏天也可以进行实验。
Angelaki研究小鼠和猴子大脑的空间导航与决策，她表示隧道及这些曾经野生的蝙蝠代表了介乎现实世界和实验室之间的一种很有用的折中方案。
她说：“包括我在内的行为神经科学家越来越意识到避免使用过度训练的实验动物大脑是多么重要。”在典型的实验室实验中，动物会被训练去执行非常具体的，而且通常是非自然的任务。这些研究可能完全无法解释动物大脑如何演化以更有效地在野外觅食。
与世界各地的其他研究人员一样，Angelaki的实验室开始使用神经记录仪来监测更自然的啮齿动物行为，例如觅食散落在笼子中的食物。她预测，越来越多的研究人员将开始着眼观测自然世界来设置实验。她说：“在接下来的五年左右，我们将会看到这些实验的结果，神经科学实验将发生翻天覆地的变化。”
然而，正如Moser所说，Ulanovsky的蝙蝠至今还没有执行过像在野外找果树那样聪明的任务。他说：“在隧道里上下飞并不需要太多的思考。”因此，Ulanovsky正在酝酿一个更具有挑战性的实验。他正在筹资建造一个40米宽、60米长——略小于半个足球场的迷宫，来检验蝙蝠大脑如何辨认更为复杂的环境，进而制定和执行导航计划。
迷宫将由内部相连的隧道组成，在迷宫中蝙蝠无法一直看到它的目标（通常是如香蕉之类的食物）。蝙蝠需要依靠记忆来找到目标。Ulanovsky设想了一系列更为复杂的实验，包括设定多个目标，例如突然阻断蝙蝠记忆中的路线。他对蝙蝠如何选择不同的目标，如何重新计算路线，或者当蝙蝠失去方向时细胞如何响应存有疑问。他想知道：“大脑中的矢量细胞是否开始疯狂运转？这些都是我们尚未解答的迷人问题。”
而蝙蝠是恰到好处的研究对象。在隧道中的美好的一天，蝙蝠可以翱翔盘旋几千米才停下来吃香蕉。Ulanovsky 站在隧道的尽头，温柔地凝视着一只刚停下来的蝙蝠说：“它们是被误解的生物，它们将助力科学发展。”ⓝ
Nature|doi:10.1038/d41586-018-05648-2
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