你忘了的第一次流感，你的免疫系统还记得
原文以The ghost of influenza past and the hunt for a universal vaccine为标题
发布在2018年8月8日的《自然》新闻特写上
原文作者：Declan Butler
你第一次接触的流感病毒可能决定了你在下一次流感大流行中的易感性。这就是科学家们试图了解免疫烙印（immunologic imprinting）的原因。
小孩子大约在三岁左右会发生第一次流感病毒感染。倘若感染比较严重，孩子会有发热、肌肉酸痛等症状。孩子可能会遗忘幼年时的感染，但她/他的免疫系统不会。
1918年流感大流行期间，美国华盛顿州西雅图警察戴着口罩保护自己，当时的流感造成近5000万人死亡。
来源：National Archives/Time Life/Getty
流感病毒会刺激幼儿体内未成熟、未编程的免疫细胞迅速成熟，承担起追踪和杀伤流感病毒的责任。其中的“优胜者”，也就是与病毒结合最强的细胞，将对病原体产生记忆。一旦病毒再次入侵，这些细胞会迅速识别并进行有效攻击。
但流感病毒并不会坐以待毙。其外部蛋白质的部分区域可以在复制时发生突变，从而避开免疫细胞的识别。儿童再次感染新的流感病毒时，其免疫系统会基于初次感染的记忆进行反应，免疫细胞一旦识别到熟悉的病毒区域就会发起强烈的攻击，但对于已发生突变的区域，免疫细胞并不会发生反应。
免疫系统究竟如何“记忆”第一次流感病毒感染，对流感研究人员来说是一个充满吸引力的课题——解决这个问题可能有助于对抗病毒，改进疫苗。
科学家认为了解免疫烙印的作用机制可能有助于辨别季节性流感和流感大流行的易感人群。越来越多的证据表明，有的人在严重流感大流行中处境格外艰难可能是因为他们幼年时第一次感染的病毒种类不同。研究人员认为这是1918年流感大爆发中年轻人死亡率明显高于其他年龄组的原因，当时全世界约有5000万人死于流感。
了解免疫烙印有助于病毒学家开发更有效的季节性疫苗，以长期抵抗流行毒株，甚至开发广谱流感疫苗，保护人们免受全新的，可能引发大流行的流感亚型。
免疫烙印似乎可以针对与第一次感染有关的流感病毒株提供部分免疫保护。这种相对宽泛的免疫力通常被视为可能可以诱导免疫系统提供广泛保护的标志。 “它确实让我们对诱导广泛保护性免疫反应心怀希望。”密歇根大学安娜堡分校的流行病学家Aubree Gordon说。
现有的流感疫苗并非完全无效。它们的效果只能持续几个月，即使在这个短暂的窗口期，它们也不是非常有效。美国2017-2018流感季节调查显示，尽管疫苗接种可以减轻患者症状的严重程度，但是接种疫苗的人群流感发生率只比没有接种过疫苗的人群低36%。
免疫烙印可能有助于解释现有疫苗的不足。但纽约州罗彻斯特大学医学中心儿科免疫学家Jennifer Nayak表示，目前我们对这一过程背后的机制知之甚少。费城宾夕法尼亚大学的病毒免疫学家Scott Hensley则表示，若要开发适合过去暴露于不同流感病毒株的所有人群的广谱疫苗，了解免疫烙印非常重要。“既往暴露史不同，相同疫苗接种给不同人群可能引发不同的免疫反应。”
今年4月，美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）鼓励研究人员投身免疫烙印对免疫反应影响的相关研究，研究所也将对此加大资助力度以支持广谱流感疫苗的研发。
研究所计划投入500万美元进行一项大型队列研究；该研究将对大样本量婴儿进行监测，监测期自出生至至少三个流感季节后；研究旨在从分子层面研究初次感染、后续感染、流感疫苗对个体免疫系统的影响。一般来说，婴儿出生后6个月才推荐接种疫苗。
单纯研究病毒能提供的信息有限，想要找到更好的保护方法还需要将人作为研究对象。研究人员意识到人体可以产生令人惊讶的广泛免疫力，即便对象善变如流感病毒。“流感是全球研究相对透彻的病毒之一，”加州大学洛杉矶分校（UCLA）的流行病学家Katelyn Gostic说， “我们将在一个我们以为很熟悉的世界里发现全新的大陆。”
流感病毒和免疫烙印
免疫烙印的概念最初是由密歇根大学已故的病毒学家、流行病学家Thomas Francis提出的。二十世纪四、五十年代，他的研究首次发现个体初次感染流感病毒株产生的免疫反应明显强于再次感染时的反应。
此后，研究人员不断修正完善这一概念。在华南地区的一项研究中，科学家检测了150多名7岁-81岁的研究对象对不同流感病毒株的抗体水平，以研究他们的免疫系统对生命中不同时期遇到的毒株作何反应。研究人员发现，初次感染之后，再次感染的流感病毒株对个体免疫反应的影响逐渐减小。
该研究的主要参与人员之一，约翰·霍普金斯大学布隆博格公共卫生学院的流行病学家Justin Lessler解释说，“虽然免疫烙印起着至关重要的作用，但只关注这一点可能会导致我们忽视多次感染流感过程中个体免疫系统发生的其它变化。”
保存在美国国立卫生研究院的冷冻流感病毒株。
图片来源：Carolyn Kaster/AP/Shutterstock
2009年，墨西哥出现的一种新型流感病毒导致了一次流感大流行，这也为研究人员使用现代免疫学方法研究免疫烙印提供了绝佳的机会。一系列的研究表明，这种流感病毒引发的免疫反应非常强烈，甚至可以“唤醒”部分人群自幼年感染流感后一直处于休眠状态的广泛免疫力。这部分人不仅产生了针对这种新流感病毒株的免疫力，甚至产生了针对相近的病毒株的免疫力。
流感病毒分很多种。主要的人体致病型流感病毒还分为不同亚型，不同亚型以其表面蛋白种类命名：血细胞凝集素（HA）蛋白、神经氨酸酶（NA）蛋白，目前已知的HA蛋白有18种，NA蛋白有11种。每个病毒亚型都具有特定的HA和NA组合，每个组合就是该亚型的名字，例如H1N1或H3N2。部分流感病毒只感染特定动物，但有的病毒会产生可以感染人的新变种。
在2016年发表在《科学》上的一篇论文中，Gostic和她的同事分析了六个国家H5N1和H7N9这两种禽流感亚型所有的人感染病例。这两种病毒亚型感染者的年龄分布是不同的。H5N1主要感染年轻人，而几乎所有H7N9病例都发生在老年人身上。
研究人员对罹患流感的个体的出生年份进行了分析，发现不同病毒亚型的易感性在1968年突然发生了变化，1968年之前出生的人更容易感染H7N9，而1968年之后出生的人更容易感染H5N1。
这些人之前都未接触过H5N1和H7N9。但根据他们出生的时间，他们可能遇到过近亲病毒株。流感病毒根据HA蛋白的某些特征可分为两组。就这点而言，H5N1与H1N1、H2N2属于同一组，而H1N1和H2N2刚好就是1968年之前季节性流感的常见毒株。
因此1968年前出生的人大都因为感染过H1N1和H2N2而形成了免疫烙印，从而能够对抗H5N1感染；但1968年，一切都变了：这一年发生了H3N2流感大流行，自此H3N2成为了主要的季节性流感病毒株。1968年之后出生的人免疫烙印的形成大都依靠H3N2。H7N9和H3N2属于同一组——因此1968年之后出生的人大都对H7N9具有免疫力。
这一发现表明，同一HA组别的流感病毒株之间存在交叉免疫，即便是一种全新的流感亚型。这挑战了此前许多公共卫生专家的假设，即大多数人在流感大流行中几乎没有抵抗力，因为流感大流行通常是由新的流感亚型造成的。
“早期免疫烙印对严重H5N1和H7N9感染的抵抗作用令人震惊。”该论文的共同作者、加州大学洛杉矶分校的疾病生态学家James Lloyd-Smith说。研究人员通过建模发现，幼年形成的免疫烙印可以对75%严重的禽流感产生防护作用，使80%患者免于死亡。
其他几次流感大流行中也观察到了不同年龄组之间病毒易感性的差异。1918年H1N1亚型引起的流感大流行期间，受影响最严重的是年轻人，这些年轻人对H3N8具有免疫力，因为H3N8是1889年-1918年他们还是儿童时主要的季节性流感病毒株，而H3N8和H1N1属于不同组别（详见“主要流行株”）。
芝加哥大学免疫学家Patrick Wilson表示，2009年的流感大流行是由H1N1流感病毒的一个变种引起的，老年人中感染病例并不多，因为他们的免疫烙印形成于1918年流感大流行之后的更早版本的H1N1。
H1N1流感病毒在二十世纪七十年代也出现过：它与以前的病毒株非常相似，因此有的科学家认为它是从实验室或疫苗试验中意外泄漏的。“根据出生时间推断最初的免疫烙印也是件挺有趣的事情。”Hensley表示。
图片来源：P. R. Sanders-Hastings and D. Krewski Pathogens 5, 66
现在的首要任务是弄清楚人体接触的第一种病毒株究竟是如何留下免疫烙印的。 “我们需要弄清楚它的免疫学基础是什么。” Hensley说。
在过去的十年中，研究人员一直致力于开发在分子层面研究免疫烙印的方法。测试一次流感感染中总抗体水平十分容易，但是如果要探究免疫烙印的根源就必须着眼于能产生广泛免疫力的抗体亚群。
例如，研究人员现在能够分类和分析成千上万个细胞，他们可以通过单细胞测序技术对第一次感染前后的主要免疫细胞进行表征分析。科学家们想知道这些细胞是如何对后续流感感染产生持续反应的。
田纳西州范德比尔特大学医学中心范德比尔特疫苗研究项目负责人Buddy Creech说：“现在，可供使用的工具更加精良，我们可以非常精细地观察首次接触和后续接触流感病毒和流感疫苗时的情况。”
Buddy Creech是广谱流感疫苗研发项目的负责人之一，这是一个多所大学合作的项目，于去年10月启动，旨在研究针对流感病毒的免疫反应以及广泛免疫是如何被激活的。Nayak表示，只有充分了解了背后的机制，我们才有可能利用类似的免疫反应来增强疫苗的保护力。
人群研究
美国国立卫生研究院和盖茨基金会等机构组织正在逐步资助那些希望利用现有免疫学方法研究免疫烙印的科研人员。
盖茨基金会于4月宣布了一项1200万美元的资助项目，计划资助开发广谱流感疫苗的试点项目。在资助内容中也提到了宿主免疫烙印和其它免疫特征的研究，并提到将优先资助那些更为大胆激进的项目。
同样在4月，美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）启动了500万美元的资助项目，资助对象为对大样本量儿童进行为期至少三个流感季节甚至数年的追踪随访研究。NIAID表示研究的最终目标是为开发长效、广谱的流感疫苗提供基础。
Nayak表示，到目前为止，对童年流感接触情况的研究十分有限，因此NIAID的资助十分及时。大多数关于儿童流感的研究样本量都比较小，且并没有足够明确详实地归纳每个研究对象的流感接触史。 “这些研究连免疫烙印是否发生都无法证明，更不要说明确背后的机制了。”
研究受限的部分原因在于对婴儿的免疫系统变化进行追踪意味着需要反复抽血。5年前，免疫学检测需要抽取10-20毫升的血液，这对于婴儿来说是不切实际的（一个3千克的新生儿只有240毫升的血液）。
但技术进步已经克服了这一阻碍。 “通过单细胞分析，你只需要1-2毫升血液就可以进行大量免疫学检测。”Hensley说，他已经申请在美国和香港进行一项相关的队列研究。
这些技术使研究人员能够准确记录婴儿感染的流感病毒以及接种的流感疫苗，并详细监测自然感染和疫苗接种对幼儿免疫系统的不同影响。
NIAID的资助项目旨在对现有的全球流感情况队列研究进行补充。NIAID此前已经为尼加拉瓜、香港、新西兰的部分流感队列研究提供资助，但这些研究并未侧重儿童免疫烙印。
Gordon负责管理尼加拉瓜的队列研究——主要研究的是儿童群体中流感的发生率和严重程度。尼加拉瓜队列研究也是唯一一个从婴儿出生时就开始招募并进行长期随访的大型研究，因此很适合研究免疫烙印。Gordon已经申请了NIAID的资助以为其团队招募免疫学方面的专家。
Nayak已经在开展一项小规模的免疫烙印试点研究。自2016年底项目启动以来，她已经招募了129名儿童。她也申请了NIAID的资助，罗彻斯特大学和明尼苏达大学将参与研究，研究对象招募将在美国和澳大利亚展开。在多个地点进行招募能在一定程度上降低感染率较低流感季节，或连续多个同种流感病毒主导的流感季节的影响。
对于想要攻克广谱流感疫苗的科学家来说，队列研究是多管齐下策略的一个重要分支。此外，他们还需要进行病毒生物学的基础研究并找到可能的新疫苗成分。 “我们真的必须从多个方面下手解决这个问题。”Creech说。ⓝ
Nature|doi:10.1038/d41586-018-05889-1
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