自闭症和肠道菌群有关吗？
原文作者：Elizabeth Svoboda
研究人员希望弄清楚肠道菌群是否在自闭症中起了一定的作用。
一名患有自闭症谱系障碍（ASD）的儿童在午餐期间，使用符号进行交流。来源：BSIP/UIG via Getty
在Ethan Loyola还不到一岁的时候，就能明显看出来，他的肠道有点儿问题。婴儿时期，为了治疗严重的耳部感染，他服了几个疗程的抗生素，之后便出现了气味难闻的酸性腹泻，疼痛之下他还会痉挛。1岁的时候，Ethan迟迟无法开口说话，也不再跟人进行眼神交流。不久之后，他被确诊为自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder ，ASD）。
随着Ethan渐渐长大，他的消化问题并没有改变。身边有人或在陌生的地方时，他会感到手足无措。“他用手捂着耳朵，不想在人群中间待着，”他的妈妈Dana Woods说，“真的太难了。”后来，Ethan的爸爸在一家自闭症治疗诊所看到了一本宣传册。在距离他们家不远的亚利桑那州立大学，有一群科学家正在寻找自闭症儿童，尝试进行一项试验疗法——微生物群移植疗法。这种疗法将没有ASD供体的菌群重新定殖到自闭症儿童的肠道内。Ethan的父母报名参加了这项研究。
ASD会导致各种语言和社交困难；在全球范围内，每160名儿童中间就有1人受此病困扰，而治疗进展却慢得令人沮丧。一直有家长声称，改变孩子的饮食或让孩子服用益生菌，能够改善消化问题，还能缓解行为上的症状。现在，研究人员表明，肠道菌群不仅有助于消化，还能产生生物活性化合物，帮助协调大脑功能和社交能力的发展。研究表明，ASD儿童的肠道菌群组成通常和无此疾病的儿童不一样。而在实验室中，实验动物如果缺少正常的肠道菌群种类，也会出现类似自闭症的症状。
虽然这些称不上是决定性的发现，但是却促使研究人员开始探索肠道菌群和自闭症症状之间的联系，并从零开始测试基于重新移植肠道菌群的ASD疗法。
奠定基础
爱尔兰科克大学的生物化学家John Cryan是最早研究肠道微生物如何影响社交行为的研究人员之一。2014年，他报告称无菌小鼠——缺少典型肠道菌群的小鼠——会躲开其它小鼠，回避新的社交情景，出现过度理毛的行为[1]。“逐渐明确的是，微生物组在行为的多个方面都有参与，” Cryan说，“社会脑的某些物质似乎对微生物组的信号很敏感。”他和其他一些科学家提出存在一个肠-脑轴，肠道微生物借此生成生物活性化合物，影响脑功能。
支持这一理论的其他研究显示，当肠道菌群帮助消化食物时，它们会生成大量可以影响思维与行为的副产物。例如，梭状芽孢杆菌会在肠道内生成丙酸——一种会破坏神经递质生成的短链脂肪酸。丙酸还会导致大鼠出现类似自闭症的症状，比如兴趣重复、运动行为失常和社交互动异常[2]。
缺乏有益的肠道菌群似乎也会影响社会脑的功能。2017年，Cryan报告称，对于具有类似自闭症症状的小鼠，当其体内双歧杆菌属和布劳特氏菌属肠道细菌水平较低时，它们的肠道会产生较少的色氨酸和胆汁酸，二者都是生成血清素所需的化合物[3]。一直有研究发现，自闭症儿童体内的韦荣氏球菌、粪球菌和普雷沃菌水平均低于非自闭症儿童[4]。研究人员还观察到，一些ASD患者的血脑屏障异常多孔，使得一些有毒的细菌副产物能够进入血液，到达大脑[5]。
行为变化
基于以上发现，加州理工学院的研究人员决定将ASD患者体内的微生物移植到小鼠体内。微生物学家Sarkis Mazmanian及其同事将ASD患者的肠道菌群移植进无菌小鼠体内；与接受非ASD患者肠道菌群移植的小鼠相比，这些小鼠的后代在6周大时，社交减少，发声减少，重复行为增多[6]。
这两组小鼠的差异具有非同一般的生物学意义。“我们在粪便和血清代谢物中发现了若干差异。”这项研究的共同作者Gil Sharon说。尤其值得一提的是，接受ASD患者肠道菌群移植的小鼠，其肠道菌群产生的据信可以影响脑功能的化合物水平较低。不仅如此，5-氨基戊酸（5AV）和牛磺酸——两种会增加大脑γ氨基丁酸（GABA）受体活性的代谢物——被清除了。GABA是一种参与感觉处理和运动控制的神经递质，现已发现ASD儿童存在GABA系统异常。
Sharon说，当研究小组向存在类似自闭症症状的小鼠体内植入这两种缺失的代谢物后，“社交互动和重复行为有所改善。”不过，研究的数据分析和样本量较小也招致了一些批评。一名批评人士认为（见go.nature.com/2qbqwy1），在那项发现接受ASD患者肠道菌群移植的小鼠发声减少的研究中，只涉及5名自闭症供体和3名非自闭症供体的肠道菌群，而且研究人员对数据做了大量分析，才好不容易找到了两组小鼠之间的差异——对于一个数据集所做的分析越多，越可能发现假效应。研究团队拒绝回应这些批评，坚持自己的研究结果。
小肠表面的突起物——绒毛。来源：Stephanie Schuller/SPL
肠道菌群在社会脑功能中发挥的作用，吸引了越来越多的关注，这也让亚利桑那州立大学的这支研究团队决定检测ASD儿童的肠道菌群。微生物生态学家Rosa Krajmalnik-Brown及其同事招募了18名7-16岁的ASD儿童，其中包括Ethan Loyola。像Ethan一样，所有其他儿童都有胃肠病史，包括慢性腹泻、胃痛和便秘。
受试儿童服用了两周的抗生素万古霉素，以清除原有的细菌。之后，每个人都接受了非自闭症供体的高量肠道微生物的移植——一些通过灌肠剂，另一些则通过细菌强化饮料。这些儿童继续在7-8周的时间里，每日摄入一定量的微生物，同时利用解酸药中和胃酸，以提高新微生物存活的几率。（Ethan喝的是混合了蔓越莓汁的特制饮料。）
在为期18周的研究结束时，这些儿童的胃肠道症状减少了80%，而且大部分的改善效果在研究结束后持续了两年。两年届满，测试显示，这些儿童受自闭症的影响较试验之初平均减少了47%。与此同时，他们的肠道菌群多样性增加了，而且ASD儿童体内一般数量较少的肠道细菌也增多了，比如双歧杆菌和普雷沃菌。Krajmalnik-Brown说，这表明这种治疗方式成功且长期改变了这些儿童的肠道菌群。
前景不明
虽然这些初期结果看起来颇为可观，但是作者强调说，在他们完成更大规模、包含对照组的试验之前，一切都非定数。“虽然我们的试验结果喜人，但是那并不意味着这种方法适合所有人。”Krajmalnik-Brown说。现在，她的团队正在开展微生物群移植疗法的二期临床试验，这次包含84名ASD成年人，一些人将接受安慰剂治疗。团队也在寻找资助，以便在儿童中开展类似的试验。即使这些试验都成功了，接下来的几年里还要开展更大规模的三期临床试验，才有可能将这种疗法应用于临床。Krajmalnik-Brown的团队希望能够借此发现自闭症症状改善背后的生物学机制。
自闭症的核心症状包括交流困难、社交困难和重复行为，目前并无针对这些核心症状的经批准的药物。Krajmalnik-Brown希望她的团队能够找到这样的药物，但是她也没有绝对的把握。虽然有研究报告称ASD患者的肠道菌群与非ASD患者的不一样，但是并无研究表明，肠道微生物会导致人类患上自闭症。一种主流假说是，部分微生物可能会导致一些自闭症倾向加剧，不过这种观点也未经证明。ASD患者的肠道微生物之所以不一样，也可能是因为他们具有非常特定的饮食偏好。
同样地，肠道微生物疗法对ASD患者有益的证据也不是一边倒的。补充肠道菌群究竟能否帮助ASD儿童？虽然Krajmalnik-Brown报告了积极的结果，但是对另外四项研究的综述却没有得到非常明确的结论——不过，这些较早的研究使用的是普通益生菌，而非直接来自人体肠道的细菌[7]。“人体数据具有很高的异质性，”Cryan说，“如果我们把目标瞄准微生物，看看它们是否会影响行为，这确实很有意思，但我们整体上还需要更多的证据。”
随着Krajmalnik-Brown的临床试验逐步开展，她提醒儿童及其家长不要自行进行粪便移植。相反，她说他们应该和医生讨论改变肠道微生物平衡这一选项，比如传统的益生菌。她还希望人们不要对这种疗法寄予过高的期望。“它也许有助于缓解症状，但我不认为我们已经真正掌握了一种疗法。”她说。
但是，对于Ethan而言，亚利桑那州立大学的研究确实是他的巨大转机。接受微生物组移植之后，他的腹泻和痉挛问题在几个月内消失了。最神奇的是，他开始对周围的人感兴趣了。他早上会笑着醒来，大喊“早上好！”他还开始问问题了，比如“天为什么是蓝的？云为什么是白的？”他的家人说，这些都是从前没有过的。在社交技能测试中，如今12岁的Ethan的得分与非自闭症儿童处于同一区间。
Ethan取得了这些进步，是因为他的胃痛消失了吗？还是因为新移植的微生物真的改变了他的脑运作方式？没有人知道确切答案。但是，Ethan的家人对这项研究大加赞赏。“这项研究是一个分水岭，”他的妈妈说，“完全改变了他的生命。”
谈及未来的方向，Cryan说，科学家们继续解密肠-脑之间的连接通路至关重要。“我们非常愿意相信，健康的肠道意味着健康的大脑，但是这还需要数据来证明。”这些数据可以解答究竟是什么促使Ethan有所好转，以及成千上万的其他儿童是否能像Ethan一样迎来转机。
参考文献：
1. Desbonnet, L. et al. Mol. Psychiatry 19, 146–148 (2014).
2. MacFabe, D. F. et al. Microb. Ecol. Health Dis. 23, 19260 (2012).
3. Golubeva, A. V. et al. EBioMedicine 24, 166–178 (2017).
4. Kang, D.-W. et al. PLoS ONE 8, e68322 (2013).
5. Fiorentino, M. et al. Mol. Autism 7, 49 (2016).
6. Sharon, G. et al. Cell 177, 1600–1618 (2019).
7. Srinivasjois, R. et al. Arch. Dis. Child. 100, 505–506 (2015).
原文以 Could the gut microbiome be linked to autism?为标题发表在2020年1月29日的《自然》Outlook版块
© nature
Nature|doi:10.1038/d41586-020-00198-y
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