儿童不易感染新冠的秘密是什么？|《自然》长文
原文作者：Smriti Mallapaty
固有免疫或许是儿童不易感染新冠病毒的关键，但Delta变异株也带来了新的未知数。
去年初，为应对突如其来的新冠疫情，纽约市的儿童医院纷纷另作他用。“我们不得不快速学会或边做边学如何护理成年人。”阿尔伯特爱因斯坦医学院病毒实验室的儿科传染病医师Betsy Herold说。原因是：虽然整个纽约市的医院被挤得水泄不通，但儿科病房却相对安静。儿童似乎很少出现重症。
美国疾控中心从全国医院收集的数据显示，18岁以下未成年人只占COVID-19住院人数的2%不到——2020年3月至2021年8月底一共有3649名儿童住院。病情严重的儿童也不是没有，美国有超过420名儿童病逝，但出现重症的多为成年人——全球很多地区都是这番景象。
这让新冠病毒（SARS-CoV-2）显得尤为反常。因为对于大部分其他病毒来说，无论是流感还是呼吸道合胞病毒，低龄和高龄人群通常是最脆弱的；各年龄段的重症风险呈U型分布。但到了COVID-19这里，低龄人群的曲线基本拦腰斩断了。“这非常值得注意，”美国约翰·霍普金斯大学布隆博格公共卫生学院的传染病医师Kawsar Talaat说，“这场疫情为数不多的慰籍之一就是儿童还算相对安全。”
今年入夏时纽约市感染新冠病毒（SARS-CoV-2）的儿童极少，但儿童感染率现在已经开始攀升。来源：Spencer Platt/Getty
而免疫学家对这种现象并不意外。成年人对其他病毒具有经验优势，无论是通过既往感染还是疫苗接种，成年人的免疫系统已经接受过对付类似病原体的训练。但前所未见的新冠病毒让两边的情况更加平等，它证明了儿童天生更擅于控制病毒感染。“人们总是认为儿童是细菌工厂，”纽约市西奈山伊坎医学院的免疫学家和遗传学家Dusan Bogunovic说，但这并非因为儿童的免疫系统不起作用，而是这些免疫系统“涉世未深”。
已有研究提出，儿童对COVID-19的优势可能在于他们的固有免疫应答——身体对病原体产生的一种自然且迅速的反应。Herold说，儿童的固有免疫应答似乎能“随传随到”。但她认为需要开展更多研究来充分支持这一假说。
Delta变异株的出现让寻找该问题的答案变得尤为迫切。美国等地报告的儿童感染和住院病例正在开始增加。这可能是因为Delta的传染性很强，而且很多成年人现在有了疫苗的保护。
目前尚无明确证据显示，儿童对Delta的易感性或感染率比对之前的毒株要高。但和所有病毒一样，新冠病毒也在不断变异，逃逸宿主防御的能力越来越强，因此，理解儿童具有哪些优势也变得更加重要。“我们对免疫应答的年龄相关差异并未给予足够关注，因为这个问题在过去没有很大的临床意义，”波士顿麻省总院的儿童肺病学家Lael Yonker说，“但COVID-19告诉我们，我们需要更好地理解这些差异。”
各持其论
儿童控制新冠病毒的能力为何强于成年人？一开始，研究人员以为只是儿童的感染概率不如成年人高，但数据显示并非如此——儿童和成年人的感染率至少是接近的（十岁以下儿童可能相对不太易感）[1]。
美国儿科学会发现，截至8月底，美国约15%的COVID-19感染者年龄低于21岁——也就是逾480万人（见“儿童与感染”）。印度一项研究检测了受试者在感染新冠病毒后或接种疫苗后产生的抗体，结果发现，超半数的6-17岁儿童以及2/3的总人口都有可检测到的抗体。
来源：美国儿科学会和儿童医院协会
儿童显然也会感染。所以，可能是因为新冠病毒在儿童体内不会像在成年人体内一样复制。一些研究人员认为儿童的ACE2受体可能更少——新冠病毒正是利用ACE2受体进入并感染细胞。关于ACE2在鼻子和肺部表达的年龄相关差异的证据并不一致，但检测人体上呼吸道“病毒载量”（病毒颗粒的浓度）的研究人员并未发觉儿童和成年人之间存在明显差异[2]。
6月3日发布的一篇预印本论文针对110名儿童开展了分析[3]，研究发现，从婴儿到青少年都有可能携带很高的病毒载量，尤其是刚感染时。“不仅有能检测到的病毒，而且是活病毒，”说明这些人也具有传染性，领导该研究的Yonker说。
还有一种假说，就是一年到头似乎总在感冒的儿童，可能在引起普通感冒的其他冠状病毒中的暴露机会更多，因此体内预存了一堆抗体，也储备了一些对抗新冠病毒的能力。但证据权重显示，成年人也有这种免疫力。更令人吃惊的是，这些“交叉反应”抗体并不能提供任何特殊的保护，如果它们真有什么作用的话，反而可能会误导免疫应答。
推翻了这些假说后，Herold和她的同事开始研究儿童的免疫应答是否真有什么“过人之处”。
他们在既往感染者的血液中找到了一些线索。Herold和同事在一项研究[4]中比较了65名24岁以下患者和60名24岁以上患者，整体而言，年轻患者（症状更轻）与年长患者产生的抗体水平不相上下。但年轻患者的特异性抗体水平和适应性免疫应答相关细胞的水平较低——适应性免疫应答是免疫系统的一部分，能学会识别一种病原体并在其再次出现时将之快速消灭。对儿童来说，阻断新冠病毒感染细胞的“中和性”抗体水平、对受感染细胞进行标记并提醒其他细胞来吞灭它的抗体、被称为调节性T细胞和辅助T细胞的白细胞的水平都更低。
相比之下，受试儿童的信号蛋白干扰素-γ和白介素-17的水平更高，这些信号蛋白能提醒免疫系统病原体的出现。这些蛋白很可能是沿着气道分布的细胞产生的，参与介导了固有免疫。Herold因此推断，儿童产生的适应性免疫应答更弱，因为他们的固有免疫应答消灭威胁的效率更高。她说，成年人体内过度激活的适应性免疫应答可能会导致一些COVID-19并发症。
香港研究人员对成人和儿童感染者开展的另一项研究[5]发现，儿童的适应性免疫应答更弱，尤其是T细胞适应性免疫应答，这说明是一些较早出现的因素导致了这种差异，该研究共同作者、香港大学的Sophie Valkenburg说。
但她说，像是炎症减轻和更有针对性的适应性免疫应答这类因素可能也很重要。该团队发现，受感染儿童的单核细胞水平较低，包括炎症单核细胞，这种细胞是固有和适应性免疫系统之间的桥梁。但是，这些儿童的滤泡性辅助T细胞的水平更高，这些细胞是产生早期抗体应答的关键。
第一响应
之后，Herold和同事尝试直接检测儿童的固有免疫应答。他们在急诊室采集患者的鼻咽拭子，包括12名症状较轻的儿童和27名后来有人病逝的成年人。儿童体内的信号蛋白（如干扰素和白介素）水平更高，编码这些蛋白的基因的表达水平也更高[2]。
Yonker认为，在儿童免疫系统中起重要作用的一大类免疫细胞可能是固有淋巴细胞，这类细胞是最早探测到组织受损并分泌信号蛋白帮助调节固有和适应性免疫应答的细胞之一。Yonker和她的同事在7月4日发布的一篇预印本论文[6]中指出，未感染COVID-19的人的血液中固有淋巴细胞会随年龄减少，而且男性比女性更少，这符合年长男性重症风险更大的情况。这些细胞在重症成年人和有症状儿童体内的水平也更低。
研究还发现，和成年人相比，近期感染新冠病毒的儿童被激活的中性粒细胞更多，这些细胞在对付陌生入侵物时会冲在一线[7]。中性粒细胞会在病毒颗粒有机会进行复制前将其吞噬，该研究负责人、默多克儿童研究所（MCRI）免疫学家Melanie Neeland说。不仅如此，这些细胞的作用还会随年龄增长而下降。
鼻腔内部的上皮细胞或许也能协调这种快速响应。对儿童来说，这些细胞含有大量受体，这些受体能识别病原体中的常见分子；具体而言，研究人员发现儿童体内编码MDA5的基因表达水平较成年人显著提高[8]——已知MDA5受体能识别新冠病毒。在发现入侵病毒后，这些细胞会立即诱导干扰素的产生。“对于成年人来说，通常需要两天时间才能让病毒防御系统达到儿童一开始的水平，”研究共同作者、柏林健康研究院计算基因组学科学家Roland Eils说，“儿童和成人之间的差异正是来自这种时间差。”
针对罕见、可遗传免疫疾病开展的研究还提示了固有免疫在对抗流感病毒这类呼吸道病原体中起到了主导作用。
今年4月，土耳其伊斯坦布尔的一名COVID-19患儿正在接受治疗。来源：Sebnem Coskun/Anadolu Agency/Getty
Isabelle Meyts是比利时天主教鲁汶大学的儿科免疫学家和医师，她经常会遇到患有免疫疾病的儿童。疫情来袭时，她制定了一个保护这些患儿的计划。Meyts说：“我最担心的是那些固有免疫有缺陷的儿童。”
她的预感现在被证明是对的。患有会影响适应性免疫应答疾病的儿童——比如那些无法产生抗体或B细胞和T细胞产生机制受损的人——在感染新冠病毒后不会出现严重问题。病情严重的人群中反而有一些固有免疫有缺陷的儿童，她说，“替你打败这个病毒的并不是适应性免疫系统。”
一项针对成年人的研究[9]还发现，少数COVID-19重症患者携带了会破坏1型干扰素活性的突变，而1型干扰素在人体对病毒产生的固有免疫应答中具有一定作用。其他研究还发现，在出现危及生命症状的感染者中，1/10的人会产生阻断这种干扰素活性的抗体[10]，而在从未感染过的人中，这类抗体的阳性率还会随年龄增长而上升[11]。
但是，过度激活的固有免疫应答也会有害。比如唐氏综合征患者出现COVID-19重症的风险更高，Meyts认为这可能是他们多出来的染色体内含有多个参与1型干扰素反应的基因。初次免疫应答不足和过度应答之间有个微妙的平衡，Meyts说，“这个平衡要非常精准，时间也要刚刚好。”
唤醒可怕记忆
研究人员认为，固有免疫并不是全部解释，尤其是考虑到固有免疫和适应性免疫之间的密切关系。
“认为儿童有一套不同免疫机制的观点似乎很可信，”费城儿童医院免疫学家、儿科传染病研究员Laura Vella说，“但是什么造成了这种不同？”这可能是很多因素共同作用的结果。
一些研究人员认为，成年人因为在别的人冠状病毒中暴露了很多年，其免疫系统可能会用对付其他病毒的方式对付新冠病毒，从而减弱免疫应答的效果，这个概念也被称为原始抗原效应（original antigenic sin）。相比之下，儿童在面对一种全新的病毒时，可能会产生一种新的、更加精细的免疫应答。
墨尔本彼得·多尔蒂感染和免疫研究所的免疫学家Amy Chung在一项大规模研究[12]中发现了一些这方面的证据，该研究分析了几百名儿童和成年人血液中的抗体，其中包括50名新冠病毒感染者。她和同事发现，成年人拥有更多针对新冠病毒个别部位的交叉反应抗体，而且这些部位往往与其他冠状病毒相似；而儿童似乎拥有更多针对新冠病毒所有部位的抗体。
研究人员还在关注其他已知会随年龄增长而减弱的因素，比如控制炎症、修复受损组织的能力。儿童的血管不易形成血栓，这或许能提供一定的保护，在MCRI研究儿科血液病的生物化学家Vera Ignjatovic说。
当然，并非所有儿童在感染后都是无症状或轻症。一些儿童也会发展成重症肺炎——但其中大部分都有慢性心脏疾病或癌症等基础疾病。对于症状持续数月或更久的“长期COVID”（long COVID），其发病率的估算结果也不尽相同。最近发布的一篇预印本论文指出，多达14%的新冠检测阳性的青少年在诊断后3个月仍有多个症状[13]。而少数本来健康的儿童在感染后也出现了小儿多系统炎性综合征（MIS-C）——在21岁以下的感染者中约占万分之三。这些儿童在刚感染时的免疫应答通常很好，但1个月后就因为心衰、腹痛、结膜炎等症状而住院，但对肺部的损伤很小。“这是一个患儿组。”Vella说。
伦敦帝国理工学院的儿科医师和传染病医师Michael Levin认为，MIS-C很可能是抗体或T细胞对感染的反应过大造成的。尽管该主题的论文不下数百篇，“但我们对哪些儿童会患MIS-C完全没有头绪。”Levin说。
随着疫情的持续，研究人员担心新冠病毒的变异会突破儿童固有免疫的部分防线。一些研究人员发现，曾在一些地区占主导的Alpha变异株掌握了一套能抑制机体固有免疫应答的招数。他们担心Delta也会依葫芦画瓢。目前看来，Delta流行地区的儿童住院率上升似乎是全年龄段感染率普遍上升加上许多成年人已经打好疫苗或已经感染过新冠病毒的结果。但研究人员仍在密切观察中。
“几乎所有病毒都会演化出逃逸固有免疫系统的方式，COVID-19也不例外，”Herold说，“老天保佑，儿童现在依然有固有免疫的保护。”但这种优势还能持续多久？“我们也不知道。”
参考文献：
1. Irfan, O., Li, J., Tang, K., Wang, Z. & Bhutta, Z. A. J. Glob. Health 11, 05013 (2021).
2. Pierce, C. A. et al. JCI Insight 6, e148694 (2021).
3. Yonker, L. M. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.05.30.21258086 (2021).
4. Pierce, C. A. et al. Sci. Transl. Med. 12, eabd5487 (2021).
5. Cohen, C. A. et al. Nature Commun. 12, 4678 (2021).
6. Silverstein, N. J. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.01.14.21249839 (2021).
7. Neeland, M. R. et al. Nature Commun. 12, 1084 (2021).
8. Loske, J. et al. Nature Biotechnol. https://doi.org/10.1038/s41587-021-01037-9 (2021).
9. Zhang, Q. et al. Science 370, eabd4570 (2021).
10. Bastard, P. et al. Science 370, eabd4585 (2021).
11. Bastard, P. et al. Sci. Immunol. 6, eabl4340 (2021).
12. Selva, K. J. et al. Nature Commun. 12, 2037 (2021).
13. Stephenson, T. et al. Preprint at Research Square https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-798316/v1 (2021).
原文以Kids and COVID: why young immune systems are still on top为标题发表在2021年9月7日的《自然》的新闻特写版块上
© nature
doi: 10.1038/d41586-021-02423-8
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