合成小鼠胚胎看到器官形成，下一步会是……？

原文作者：Cassandra Willyard

两个独立研究团队利用干细胞培育合成胚胎，培养时长足以看到器官的形成。

哺乳动物的生命配方很简单：卵子和精子融合，然后等待。但这两篇新的论文发现另一种方法。在适当的条件下，干细胞可以自行分裂并自我组织成一个胚胎。8月发表在《细胞》[1]和《自然》[2]的两项研究报道，他们培养的合成小鼠胚胎生长时间比以往更长，8.5天的生长足以长出一些特定的器官，比如一个跳动的心脏，一节肠管，甚至是一些神经褶。

发育生物学家Magdalena Zernicka-Goetz的研究小组培育的天然及合成小鼠胚胎。来源：Gianluca Amadei, Charlotte Handford

这一过程远非完美，只有极少部分的细胞发育出这些特征，而且和自然胚胎还有差距。但这仍是一项重大进展，它将帮助科学家以前所未有的方式来观察器官的发育细节。密歇根大学生物工程专家傅剑平说：“这是非常非常令人兴奋的，这个领域的下一个里程碑很可能是培养出基于人类胚胎的合成干细胞。”

这两个研究团队利用相似的技术实现了这一壮举。Magdalena Zernicka-Goetz是发育和干细胞生物学家，在英国剑桥大学和帕萨迪纳的加州理工学院都有实验室，她已经在这一领域耕耘了十年。她说：“我们只从胚胎干细胞开始，它们可以模拟早期发育阶段，但我们无法更进一步。”几年前，她的团队发现，当他们加入产生胎盘和卵黄囊的干细胞时，胚胎得到进一步发育[3]。去年，他们使用这种技术来培养胚胎，坚持到了第7天[4]。在8月25日发表在《自然》上的最新论文中，Zernicka-Goetz团队展示了如何将胚胎再多培养1.5天。

玻璃瓶中的胚胎

Zernicka-Goetz团队的成果，是在以色列魏茨曼科学研究所干细胞生物学家Jacob Hanna开发的技术帮助下完成的，后者已在这一问题上潜心研究了多年。去年，Hanna的团队报道，他们研发出一种设备，能够在子宫外培养自然小鼠胚胎达到前所未有的时长[5]。这种孵化器能使胚胎从第5天发育到第11天，它在已有技术的基础上（胚胎位于一个摩天轮状系统上旋转的玻璃小瓶里）增加了通气系统，后者控制进入小瓶中的氧气和二氧化碳的混合物以及压力。

去年Hanna的论文发表后，他的团队与其他发育和干细胞生物学家分享了部分孵化器。他说：“我们与所有有需要的人分享了这台机器的核心部件。”其中也包括Zernicka-Goetz和她的同事，他们根据自己的实验需要稍作调整。8月1日发表在《细胞》上的一篇论文中，Hanna的团队描述了他们如何使用该系统也让胚胎生长了8.5天。而小鼠的完整妊娠期约为20天。

这段时间足以完成脑区的发育，心脏也开始跳动，以及神经和肠管的形成。这些合成胚胎看起来很像自然受精的小鼠胚胎，但它们“并非100%完全相同，你可以看到一些缺陷，并且器官的尺寸有一些变化”，Hanna说。

干细胞生物学家Jacob Hanna的研究团队在小瓶内培育的合成小鼠胚胎。图片来源：S. Tarazi et al./Cell (CC BY 4.0)

两支团队都通过混合三种不同类型的细胞来培育胚胎，而Hanna的团队也成功地从原始胚胎干细胞分化出所有这三种细胞类型。“它提供了一种方法简化流程”，Hanna说。Zernicka-Goetz的团队在bioRxiv上发表的一篇预印本[6]中报道了相似的发现（在他们发表于《自然》的论文中，研究者依靠来自一个细胞系的胎盘前体细胞创造了胚胎）。

大脑的发育

Zernicka-Goetz的团队还进行了一项实验，他们敲除了一个叫Pax6的基因，该基因在大脑发育中起关键作用。当他们敲除这个基因后，小鼠的头部发育异常，能模拟自然状态下的胚胎缺乏该基因的情况。Zernicka-Goetz说，这一结果证明“该系统是能工作的”。

“这两篇论文相互佐证，”美国杰克逊实验室精密遗传学中心的干细胞生物学家Martin Pera说，“两个熟练的团队真的可以独立做出非常一致的成果。”

对于研究人员来说，这些合成胚胎与由卵子和精子发育而来的自然胚胎相比优势明显。因为它们在子宫外生长，所以更容易观察。它们也更容易使用基因编辑工具进行操作。傅剑平说：“我们可以干扰，我们可以操纵，我们可以敲除任意小鼠或人类的基因。”研究不同基因在出生缺陷或发育障碍中的作用时，这种胚胎非常有用。Zernicka-Goetz计划用这个模型来研究妊娠失败。

Hanna则希望利用这项技术来开发人类合成胚胎，使之成为移植器官和组织的来源。

人类合成胚胎进展如何?

但将这项工作转化到人类身上并不容易。研究人员已经能将人类干细胞诱导为囊胚，甚至能模拟原肠胚形成的某些方面，比如类似早期胚胎组织不同细胞类型组成的分层。但要达到器官形成的阶段，即受精后一个月左右，是一项重大的技术挑战。尽管如此，纽约洛克菲勒大学的发育生物学家Ali Brivanlou态度乐观：“这个领域已不遥远。”

而这些胚胎发育得越成熟，伦理问题就越大。一个关键问题是这些人工合成的结构是否应被视为胚胎，这是该领域的争论点之一。国际干细胞研究学会长期以来一直建议不要将人类胚胎培养到超过第14天（相当于小鼠的第6天）——大约是“原条”出现的时候，这种结构标志着胃肠发育的开始。2021年，该协会取消了这一限制并发布了新准则，规定此类研究应该有令人信服的科学理由，并应使用实现科学目标所需的最低数量的胚胎。

Pera认为，仍有必要继续讨论这类模型的伦理问题。多年来，研究人员一直在研究人类胚胎模型，没有受到太多的反对。但他担心，当研究人员培养开始有器官发育的人类胚胎模型时，会出现抵制声音。他说：“对此的反应可能会危及整个研究领域。”他补充说，“重要的是，人们需要清楚这个领域里提出了些什么，而且是在达成某种道德共识的情况下进行的。我们必须谨慎行事。”

参考文献：

1. Tarazi, S. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.028 (2022).

2. Amadei, G. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-05246-3 (2022).

3. Sozen, B. et al. Nature Cell Biol. 20, 979–989 (2018).

4. Amadei, G. et al. Dev. Cell 56, 366–382 (2021).

5. Aguilera-Castrejon, A. et al. Nature 593, 119–124 (2021).

6. Lau, K. Y. C. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.08.01.502371 (2022).

原文以Mouse embryos grown without eggs or sperm: why, and what’s next?为标题发表在2022年8月25日《自然》的新闻版块上

© nature

doi: 10.1038/d41586-022-02334-2

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