经典回顾之BLT研究：I-III期NSCLC围手术期化疗能否实现生存获益？

*仅供医学专业人士阅读参考

研究背景

1995年的非小细胞肺癌（NSCLC）META分析^[1]提示NSCLC患者术后辅助治疗是有价值的，在所有4个情况下（手术治疗、手术联合放疗、根治性放疗和支持治疗），辅助含顺铂化疗均有生存获益，但中位生存获益较小，可能与该分析纳入的研究样本量普遍较小、研究间患者筛选和化疗方案均不统一有关。为了更务实的验证上述META分析中的生存获益，也为了让后续META分析的数据更加充分，启动了这项BLT（big lung trail）研究。

研究设计

为了更好地还原真实世界的诊疗状况，研究的纳入标准是尽可能包容所有可能从围手术期化疗中获益的患者。但仍需要满足以下条件：明确是NSCLC、治疗的基石是根治性手术、无其他恶性肿瘤病史（非黑色素性皮肤癌）、患者适合接受化疗并且对围手术期化疗的获益并不确定。值得注意的是，患者接受手术治疗，不是因为特定的分期或体力状态，而是患者适合接受手术。实用主义性的纳入标准也反映了这一时期英国肿瘤临床实践的多样性。

总之，这是一项多中心的随机对照临床研究，对比手术±放疗和手术±放疗+含顺铂的联合化疗的疗效和安全性，有4种含顺铂化疗方案可供选择，但必须在接受随机前明确接受具体哪一种含顺铂化疗方案。研究的分成因素包括参研中心、化疗方案、化疗的时机（辅助/新辅助）、性别和体力状况评分（PS评分）。主要研究终点是ITT人群的总生存（OS）。

具体围手术期化疗方案如下：

• MIC：顺铂 50mg/m²，丝裂霉素 6mg/m²，异环磷酰胺 3g/m²，D1，Q3W，3个周期；

• MVP：顺铂 50mg/m²，丝裂霉素 6mg/m²，长春碱 6mg/m²，D1，Q3W，3个周期；

• CV：顺铂 80mg/m²，D1，长春地辛 3mg/m²，D1、8，Q3W，3个周期；

• NP：顺铂 80mg/m²，D1，长春瑞滨 30mg/m²，D1、8，Q3W，3个周期。

研究分组情况

在1995年-2001年间，共有381例患者接受手术治疗，虽然是按计划关闭了研究，但由于研究资金停止，所以最终没有按计划入满原计划的500例患者。最终有192例患者随机接受了化疗（C组），189例患者未接受化疗（NoC组）。

患者基线特征均衡

患者基线特征组间均衡，中位年龄61岁、69%是男性、48%是鳞癌、58%的PS评分是1分、27%是I期、38%是II期、26%是IIIA期。基线特征如下表：

表1.基线特征

依从性：42%的患者选择MVP方案，64%的患者完成了3个周期的化疗

在所有381例接受手术的患者中，368例（97%）的患者接受了随机，患者手术至随机的中位事件是42天，患者接受随机后中位7天后接受化疗。52例（14%）的患者接受了放疗，在这些患者中，有25例在NoC组，27例在C组。对于接受围手术期化疗的192例患者（C组），42%的患者使用MVP方案，33%的患者使用MIC方案，22%的患者使用NP方案，3%的患者使用CV方案。64%的患者完成了全部3个周期的化疗，7%的患者接受了2个周期，14%的患者接受了1个周期的化疗，13%的患者没有接受化疗，还有2%的患者接受了不同于随机前选择的方案。在接受全部3个周期化疗的123例患者中，60%的患者未接受任何剂量调整，10%的患者对剂量进行了调整，21%的患者推迟了化疗，7%的患者即进行了剂量调整又推迟了化疗。

表2.受试者治疗情况汇总

手术：95%的患者手术达到完全切除的标准

2例患者没有手术、59例患者的肿瘤没有被完全切除，由于这个数字看起来偏高，所有后续又对其中的48例患者进行了追踪确认，发现其中有15例患者是R0切除，21例R1切除和8例R2切除。因此，最终的真实手术完全切除率大约在95%左右。

表3.两组患者手术切除情况

研究结果

1. 30%的患者发生3/4级不良事件

血液学毒性发生率为40%，恶性呕吐发生率为25%，神经毒性发生率为2%，肾毒性发生率为6%。无证据表明不良事件的发生率与患者的基线体力状况评分（PS评分）相关。值得注意的是，在NP组中有55%的患者发生3/4级不良事件，而MIC组和MVP组中分别由27%和17%的患者发生3/4级不良事件。

2. 未达到主要研究终点，OS没有显著的统计学差异

数据分析时，52%的患者已经死亡，C组和NoC组各有99例。中位随访时间为34.6个月。C组和NoC组的中位OS分别是33.9个月和32.6个月，HR=1.02（95%CI 0.77-1.35），P=0.90，OS没有显著的统计学差异。C组1年和2年的OS率分别是74%和58%，NoC组1年和2年的OS率分别是74%和60%。

图1.两组患者OS

3. 未达到次要研究终点，PFS亦无显著统计学差异

共168例患者发生疾病进展，其中C组和NoC组分别有79例和89例，两组间第一次复发转移的部位没有显著差异。C组和NoC组的中位PFS分别是27.0个月和24.7个月，HR=0.97（95%CI 0.74-1.26），P=0.81，PFS没有显著的统计学差异，其中C组的1年和2年PFS率分别是66%和63%，NoC组的1年和2年PFS率分别是53%和51%。

表4.两组患者疾病进展后转移灶分布

图2.两组患者PFS

4. 生存获益与分期显著相关，其他分层因素与生存获益未见显著相关性

亚组分析提示：生存获益与分期显著相关（P=0.0001）；女性和CV方案可能是生存获益的不利因素，但这两个因素与生存获益没有显著的统计学差异（P=0.7）；生存获益与患者的PS评分、组织学、年龄、化疗的时机、是否单纯手术还是手术联合放疗均没有显著的相关性。

图3.不同病理分期患者的生存获益

研究讨论

虽然研究者可根据患者实际病情，处方新辅助化疗或辅助化疗，但实际上，大部分的患者接受的是辅助化疗，而且患者为何不接受新辅助放疗的原因也不清楚。

本研究提示辅助化疗是可行的，2/3的患者可按计划完成3个周期的化疗，而且不良事件发生情况也符合预期，但仍有12例患者拒绝接受化疗，18例患者在接受1个或2个周期后要求终止后续化疗，这可能导致化疗的疗效被稀释。

值得注意的是，在本研究中，II期患者的2年生存率低于50%。这可能是由于英国外科医生对淋巴结清扫不充分而导致的，调查发现，只有45%的英国外科医生会清扫或采集肉眼正常的淋巴结进行病理诊断。这些因素可能会导致患者的实际分期被低估并最终影响到本研究的结果。

研究结论

本研究（BLT研究）未达到主要研究终点，使用含顺铂化疗方案不能显著延长患者的OS。然而，OS HR值的95%置信区间与1995年NSCLC META分析、IALT^[3]和ALPI^[2]研究的95%置信区间是有重叠的，并且观察到OS是有获益趋势的。

参考资料：1.Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Br Med J 1995; 311:899–909.2.Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, Crino L, Giaconne G, Silvano G, Martelli M, Clerici M, Cognetti F, Tonato M. Randomised study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I,II,IIIA nonsmall cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1453–61.3.Le Chevalier T, Pignon JP, Bergman B, Kozlowski M, Orlowski T, Pirker R, Ciuleanu T, Sathler Pinel MI, Jackevicius A, Vansteenkiste J. Results of the randomised international adjuvant lung cancer trial (IALT): cisplatin-based chemotherapy (CT) vs no CT in 1867 patients with resected non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 2003;41(Suppl 2): S3, abs PL-3.

翻译校阅专家

陈椿

• 医学博士，二级主任医师，教授，博士生导师

• 福建医科大学附属协和医院副院长，胸外科主任

• 享受国务院特殊津贴专家

• 福建省卫生计委有突出贡献中青年专家

• 福建省“科技创新领军人才”

• 福建省“最美科技工作者”

• 胸心外科福建省高校重点实验室主任

• 福建省医师协会胸外科分会主任委员

• 福建省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员

• 福建省海峡肿瘤防治交流协会会长

• 福建省医学会胸外科分会首任主任委员

• 中国抗癌协会纵隔肿瘤专委会副主任委员

• 中国医疗保健促进会胸外科分会副主任委员

• 海峡两岸医药交流协会胸外科分会副主任委员

• 中华医学会胸心血管外科分会委员

• 中国医师协会胸外科医师分会常委

• 中国医师协会胸外科微创专业委员会常委

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

• 中国抗癌协会食管癌专业委员会常委

• 福建省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

• 国际肺癌研究学会会员