2021年“创建精准医疗生态圈论坛”系列报道之三 | 积跬步，至千里——燃石助力新药研发

抗癌新药研发是精准医疗生态圈中的热门话题，然而现阶段我国抗肿瘤药的研发存在着自主研发能力显著增强但创新性不足，“扎堆现象”突出，基础研究水平亟待提升（如流行病学等基础研究数据匮乏）、科学方法和工具的研究与应用（如计算机模拟等）有待提高等特点。

2021年8月，由燃石医学和熙华检测共同主办的“燃起新熙望——创建精准医疗生态圈论坛”在上海成功举办  (往期精彩回顾：《“燃”起新“熙”望：2021年“创建精准医疗生态圈论坛”系列报道》、《2021年“创建精准医疗生态圈论坛”系列报道 | 聚焦投资界和生物医药产业前沿思考，共探新药研发与伴随诊断前行方向》)。此次论坛上，与会嘉宾聚焦“如何更好地满足新药研发需求，以助力药企在创新道路上稳健前行”的话题，展开了热烈讨论。作为系列报道的收关篇章，小编为大家选取了燃石与多家新药研发公司合作的精彩案例，与大家分享新药研发最前沿的思考，共同探索癌症精准医疗的前行方向。

脚踏实地——NGS技术在肿瘤ctDNA检测的创新路线与临床验证

燃石医学首席技术官 张之宏 博士

本次论坛特邀燃石医学CTO张之宏博士进行专题演讲，就燃石在SEQC2中各项指标表现，液体活检质量的关键因素，更多临床场景的拓展应用等方面进行了分享。

在NGS技术迅猛发展过程中，液体活检技术也逐渐从科研走向临床，成为肿瘤患者突变特征分析、全程与动态管理的替代取材手段。由于血液样本中的循环肿瘤DNA（ctDNA）丰度较低，相应的检测技术因此要求很高，行业内指导检测的质控标准也在不断完善着。2018年，燃石作为中国唯一受邀单位参与了由FDA领导的基因芯片/测序质控协会(MAQC）二代测序分析性能评估SEQC2项目，进行了包括基于组织的DNA检测与基于ctDNA液体活检这两方面的研究。此次研究中，燃石朗清^®（OncoCompass Target）在共同参与研究的5家国际一线公司的液体活检产品中脱颖而出，在检测灵敏度、特异性、准确性、可重复性和稳定性等多个核心技术指标上，均表现优异，多个维度的技术评估取得排名第一的成绩，这充分证明了燃石活检技术已经跻身国际领先水平。2021年4月，该研究结果已被国际权威期刊Nature Biotechnology（IF=54.908）在线发表。

张之宏博士还进一步分享了燃石体活检技术多元化的临床应用场景，拓展方向和研究成果，涉及从微小残留病灶（MRD）到早检早筛。从建库技术到生信分析的方法学全流程中，燃石研发一直在多维度层面积极探索，提高分子转化效率，加强测序分析的敏感性，优化检测方法，以更好地满足临床需求。充分的性能研究和精益求精的探索为燃石打磨出一款又一款质量可靠、结果可信的检测产品，更为临床新药研发与精准诊疗提供了高效有力的支持方案。

柳暗花明 —— TMB作为ICI药物伴随诊断的机遇与挑战

创胜集团 全球临床开发高级副总裁 戚川博士

应主办方邀请，创胜集团全球临床开发高级副总裁戚川博士为听众做了题为《PD-1/PD-L1单药出路 —— TMB作为伴随诊断的机遇与挑战》的精彩演讲。戚博士从7月22日CDE出台的新政策谈起，指出目前PD-1/PD-L1单抗面临着激烈的竞争，不仅同质化严重，而且由于医保政策，价格竞争也很激烈。

开发者要想突破这个困局，其中重要的一步，就是需要积极地寻求合适的生物标记物（biomarker）。继往数据表明，在临床试验中，尤其是在III期临床试验中，biomarker的应用有助于显著提高试验成功率。在免疫治疗场景下，PD-L1表达提供了很高的临床级别证据，目前市场上也已有获批的试剂盒。但是经典的免疫组化方法（IHC，immunohistochemistry）有一定的局限性，一方面其结果分析受到病理医生主观性影响较大，另一方面，IHC方法也缺乏足够的敏感性，导致PD-L1一直无法成为最佳的biomarker。

微卫星不稳定性（MSI，microsatellite instability）是另一种被积极探索的生物标志物。微卫星不稳定性高（MSI-High）人群确实可以获得很好的免疫治疗疗效，但是MSI-H的人群占比有限，所以选用MSI作为生物标记物，对于临床试验病人入组不够友好。相比之下，肿瘤突变负荷（TMB，tumor mutation burden）是一种比较合适的biomarker。Keynote158的成功案例令科学工作者们十分欣喜：前瞻性地预设TMB cutoff数值在泛癌种的试验中确实获得了积极的结果。

然而，TMB作为biomarker仍存在一些需要解决的问题，比如：TMB算法尚没有统一标准；如何衡量TMB的准确性仍需仔细斟酌；TMB-H（TMB-High）的cutoff的选择也需要进一步分析与论证；以TMB-H患者入组临床试验时，癌种类型该如何考虑？

燃石的OncoScreen Plus^® panel积极考量各种需求，提供TMB评估，MSI计算，免疫治疗因子变异检测一站式检测方案。基于OncoScreen Plus^®分析得到的TMB结果和WES方法分析得到的TMB结果一致性很好。基于燃石强大的数据库，我们可以前瞻性地看到不同癌种中TMB的分布，从而更好地筛选TMB-H的cutoff和临床试验入组的癌种。创胜和燃石后续也会基于免疫治疗相关领域展开进一步的合作。

仰望星空——NGS作为FGFR抑制剂CDx关键决策考量

和誉生物 高级副总裁 陈椎博士

应主办方邀请，和誉生物高级副总裁陈椎博士作了题为《NGS作为FGFR抑制剂CDx关键决策考量》的精彩演讲。陈椎博士首先以幽默风趣的语言作为开场，简单阐述了与主办方燃石及熙华的渊源，赢得现场一片掌声与笑声。随后陈椎博士为大家回顾了FGFR抑制剂开发过程中经历的种种曲折，强调了正确的biomarker选择对于临床试验取得成功的重要意义。

FGFR作为一个极有潜力的泛癌种靶点，目前在小分子抑制剂领域受到了广泛的关注，然而FGFR抑制剂的开发过程并非一帆风顺。从早期非选择性多靶点抑制剂的失败，到高选择性抑制剂的成功，FGFR抑制剂的开发已经走过了15年以上的历程。

FGFR有四种isoforms，且变异类型极多，包括mutations，fusions，amplification等，在不同肿瘤中均有不同程度检出，因此，在临床开发过程中biomarker的选择尤为重要。Biomarker的选择不当（FGFR amplification），使得AZ和诺华的一系列临床试验均以失败告终，从而丧失了FGFR抑制剂开发的先发优势，而合适的biomarker的选择（FGFR mutations和fusions），则使得JNJ的erdafitinib取得后发先至的巨大成功。

随着NGS技术的成熟，更多的FGFR抑制剂药物上市选择了使用NGS产品作为伴随诊断，另一方面，ctDNA检测作为动态监控的有力工具，可以及时地监控药效及用于耐药机制探索，从而为新一代FGFR抑制剂的开发提供了有效的临床证据。

远航大海——液体活检伴随诊断支持MRCT策略思考

英派药业 高级副总裁、首席医学官 谢志逸博士

英派药业高级副总裁、首席医学官谢志逸博士通过网络远程视频接入会议，为大家做了题为《液体活检伴随诊断支持MRCT策略思考》的精彩演讲。谢博士首先为大家介绍了PARP抑制剂合成致死的基本原理，以及国内外获批的PARP抑制剂及其适应症范围，其中英派的PARP抑制剂（PARPi，）在国内已经开展了在卵巢癌、小细胞肺癌和前列腺癌中的研究。PARP抑制剂的预测生物标志物有着独特的发展历程：从早期获批的胚系BRCA1/2突变，到开始关注其他DNA修复损伤通路基因突变状态，再到采用HRD评分（homologous recombination deficiency score）来反映基因组瘢痕，这些生物标志物一定程度上都能预测PARP抑制剂的疗效。此外，还存在一类基因可能作为潜在的生物标志物和治疗靶点：这一类基因不会导致HRD，但仍可改变PARP的敏感性。随着近几年科学界的关注和研究的增加，用于预测PARPi疗效的生物标志物也越来越广泛和多元化。

从FDA获批的5个PARP抑制剂相关的NGS检测试剂盒出发，谢博士引出了组织活检和液体活检在PARP抑制剂伴随诊断上方法学优劣对比，并详细介绍了PROfound研究——第一个探究HRR（homologous recombination repair）基因突变mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者使用Olaparib后疗效的Ⅲ期研究。PROfound研究还前瞻性地收集了配对血液样本，探究了液体活检在PARP抑制剂伴随诊断应用的可行性，最终得出组织和液体活检具有足够一致性以及在预测疗效方面具有高度一致的有效性的结论，为液体活检在PARP抑制剂伴随诊断上的应用提供了背书。

在PARP抑制剂的生物标志物探索上，NGS测序方法学具有不可替代的优势，包括对像BRCA这种长序列，突变多样，无热点特征的基因，NGS测序可以有效地捕获相关信息；且NGS方法可以一次检测多个基因，例如PROfound研究中，NGS可以用于探索HRR基因突变情况，帮助Olaprib在mCRPC上的获批。通过HRD分数对基因组层面的不稳定性进行综合评估，也需要NGS方法来实现；此外， NGS液体活检技术的突破，使得病人可以采用相对无创的取材方式，同时能够克服肿瘤组织的时空异质性，应用于多种临床精准诊疗场景。

英派在PARP抑制剂Senaparib在前列腺癌这一适应症的伴随诊断开发上和燃石医学开展了全球性合作，合作内容包括研究设计，药物疗效和注册计划等。英派药业目前所有管线都是自主研发，聚焦中国并走向国际；燃石在中美两地都拥有CLIA、CAP双重认证的实验室，注重NGS产品性能验证，能够为药物走向全球提供坚实保障。

结语

此次“燃起新熙望——创建精准医疗生态圈论坛”的圆满成功，为新药研发、精准诊疗的行业专家、学者及国内外医药创新企业和投资人，搭建了权威、专业、多维度的对话沟通平台。现今在全球范围内，生物标志物检测和伴随诊断开发已然成为精准治疗与肿瘤药物研发的重要组成部分。作为本土成长的精准肿瘤基因检测公司，燃石医学积极放眼全球，在中国和美国两地均已成功创建了CLIA/CAP实验室，全面布局产业，配合药企开发伴随诊断，推动创新药的研发和上市，用科学守护生命之光，造福更多的患者。目前，燃石医学已经为全球 50 多家知名药企、100 多个临床研究项目提供中心实验室检测和伴随诊断开发服务，覆盖的临床研究中心遍布全球多个国家。

关于燃石医学

燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，累计检测样本超过30万例，在中国拥有领先的市场份额；2）全球抗肿瘤药企的生物标志物和伴随诊断合作；3）基于NGS的癌症早检。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。位于中国广州的实验室通过广东省临床检验中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，获得美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证；位于美国加利福尼亚州的实验室也已获得CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。