重视主观认知下降

主观认知下降研究进展

原文引自：中华神经科杂志. 2015; 48(5): 417-419.作者：孙宇 王晓妮 盛灿 李瑜霞 李红艳 韩璎（首都医科大学宣武医院神经科）

随着生物标记物的引入，国际上对于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的诊断不断前移，从AD源的痴呆，AD源的轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）到临床前期AD，并在此基础上引入了AD临床前期主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）这一概念。SCD的概念使我们认识到从认知正常到痴呆这一连续病程中，除了要经历MCI阶段，之前还可有SCD阶段，如果能够在SCD阶段正确识别AD，对于AD的早期防治意义重大。

SCD是什么

Jack等将AD临床前期发展模式分为3个阶段：①无症状的淀粉样变，②淀粉样变+神经变性，③淀粉样变+神经变性+轻微认知下降。其中MCI之前的轻微认知下降就是AD临床前期的SCD期。人脑在受到AD相关病理侵袭后，虽然凭借强大的脑与认知储备，启动代偿功能，在最初可无临床症状，但随着疾病进展，人脑储备能力渐渐不足以代偿病理侵袭所造成的损害，当损害超过50%的时候，就会出现失代偿，才会出现轻微的临床症状，但是这种失代偿是进行性的，不可逆转，并最终会导致AD痴呆。2014年Jessen教授等提出，SCD是指患者主观感觉自身认知水平较前有下降，但是客观的神经心理学检查却没有达到MCI或痴呆的程度，并且这种认知下降是持续存在的，与急性事件无关，并非焦虑抑郁，或其他神经、精神系统疾病、代谢性疾病、中毒、药物滥用、感染以及系统性疾病等导致的。同时提出叠加下面条件的SCD是AD临床前期SCD的可能性更大：(1)记忆力下降为主；(2)起病时间不超过5年；(3)起病年龄大于等于60岁；(4)对自身认知下降有担忧；(5)感觉认知能力比同龄人差；(6)记忆减退得到知情者证实；(7)有载脂蛋白Eε4(APOEε4)基因型；(8)有AD生物标志物证据。上述SCD诊断需要结合纵向随访神经心理学检查，并辅以生物标志物证据。

SCD研究手段与进展

    神经心理学检查：根据SCD诊断框架，参考德国的DELCODE研究方案，我们制定了适合中国受试者的AD临床前期整套神经心理量表，已经开展了五届相关培训，2018年7月21日-22日将在首都医科大学宣武医院进行第六届神经心理量表培训，结合理论，重点进行实操。

脑脊液标志物：脑脊液的改变先于磁共振成像(MRI)，且远远早于临床症状的出现。在预测MCI转化为AD时，tau和P-tau蛋白准确率更高，并且脑脊液生物标志物的联合应用已被证明最佳。而在SCD患者中，van Harten等提出β-淀粉样蛋白42(Aβ42)是预测临床进展最好的脑脊液生物标志物，甚至优于生物标志物的联合应用。这从侧面验证了Jack等提出的生物标志物的发展模式，但对是否可用于临床前期的诊断，还需更多研究。

    结构磁共振成像(structuralMRI，sMRI)：大脑体积改变发生在SCD症状之前，Peter等通过sMRI结合全脑自动多元模式分析发现SCD患者与AD灰质改变模式有极大相似性，同时还发现SCD情景记忆下降程度与灰质改变模式关系密切；Dickerson和Wolk认为内侧颞叶区域在AD临床前期已受到影响，并且颞顶叶和前额叶某些脑区的萎缩对转化为AD痴呆有预测价值。

弥散张量成像(DTI)：Selnes等发现与对照组相比，SCD患者径向扩散系数(radial diffusivity, DR)、平均弥散率(mean diffusivity, MD)有广泛改变；而MCI与对照组比较，DR、MD和部分各向异性(fractional anisotropy, FA)都有变化，并且楔前叶和顶下皮质变薄，海马缩小。2013年进一步发现尽管DTI和脑脊液标志物都能预测认知下降和内侧颞叶萎缩，但在该组人群中DTI较脑脊液更好地预测了痴呆，且DTI显示的轴索完整性的破坏先于皮质萎缩，提示DTI具有成为预测AD疾病进展的独立生物标志物的潜能。

功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)：Wang等发现MCI患者表现为默认网络(default mode network)静息状态下功能活动降低，SCD患者则主要表现在右侧海马，且活动程度介于MCI和健康人群之间；同时发现默认网络功能改变先于大脑结构萎缩，提示静息态fMRI可以为AD的临床前期识别提供新信息。在执行情景记忆测试任务时，SCD患者右侧海马活性下降，但右侧背外侧前额皮质活性升高，而MCI患者仅有海马活性下降，提示在疾病早期可能存在神经元功能代偿；Rodda等也发现了这种代偿机制；我们课题组针对SCD进行静息态fMRI的现阶段研究中发现与健康对照组相比，SCD在顶下小叶、右颞上回、右颞下回、梭状回、小脑右后叶区域有显著活动增强，进一步证实静息状态下SCD脑部自发活动存在代偿机制，这是我们课题组的最新研究结果，已经发表在Radiology上。

18氟标记脱氧葡萄糖-PET(18F-FDG PET)：在AD发展过程中，在大脑结构萎缩之前即可发现大脑代谢率减低，且两者起始于不同部位，后者主要在后顶颞区，尽管内侧颞叶萎缩在痴呆前期最为突出，但在预测认知正常老年人是否进展为MCI或AD时，颞顶叶低代谢率预测性更好。

脑淀粉样蛋白沉积PET(amyloid-PET)：多项实验证实SCD患者脑中Aβ沉积增加，主观执行功能的下降也被证实与Aβ的沉积相关，Aβ沉积异常主要表现在右内侧额前区、前扣带回、后扣带回和右侧楔前叶；但一项针对健康老人的随访研究发现，脑内高Aβ水平虽可以预示情景记忆的下降，但与SCD程度无关。

展望随着AD临床前期SCD概念的提出，尤其是生物标志物的引用，为AD诊断提供了新思路。虽然，神经心理学检查匮乏是诊断一大瓶颈，有学者设计了针对SCD的量表，但临床实用性仍有待更多试验证实。脑脊液检查的有创性在一定程度上限制了其发展；PET的高成本决定了其目前在我国的局限性；联合多种影像学技术的多模态MRI研究在AD临床研究中的应用前景最为可观。未来的研究将根据SCD和多种生物标志物联合应用达到临床前期识别AD，为AD早期诊治开启有效的时间窗。