今天我们一起看一篇文献，题目是“阿尔茨海默病（AD）和轻度认知功能障碍（MCI）的炎症标志物：170项研究的荟萃分析和系统综述”，这篇文章于2019年发表在“JOURNAL OF NEUROLOGY NEUROSURGERY AND PSYCHIATRY”，该杂志是神经科学界的顶级杂志，IF为8.327。作者是来自中国和美国的医生，包括青岛大学、第三军医大、复旦大学、中科大和哈佛医学院。越来越多的研究证实，炎症反应在AD、MCI导致的神经退行性病变这一瀑布式连锁反应中起到了推波助澜的作用。炎症标志物，如：肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、几丁质酶-3样蛋白1（CHI3L1或YKL-40）和急性期的反应蛋白C反应蛋白（CRP），都是重要的炎症信号因子，在痴呆患者的大脑和周围神经系统中都发挥了一定的作用。有研究显示循环系统中IL-8的降低可能涉及到了AD的病理反应，并且可能是疾病进展的标志物；但是也有研究得到相反的结果，AD患者外周IL-8水平比正常人高。因此，目前关于炎症在AD中的意见不统一，变化很大，亟需系统性的分析。本研究主要是比较AD、MCI和正常人（CN）之间的特异性炎症标记物的浓度差别，涉及到血液和脑脊液（CSF）。作者们最初纳入了11067篇文献，经过严格的筛选，最后对170篇文献进行分析。其中包括了9842个AD患者、3526个MCI患者以及9002名CN；46个标志物被纳入进行meta-分析，剩余的因子进行了系统性综述。为了调整小样本造成的潜在偏差，选择了Hedges’s g作为最终效应大小，它主要由样本量和平均标记物浓度（±SD）所产生的标准化平均差异换算而成。如上图所示，A图代表外周血，B图代表脑脊液（CSF）随机效应结果显示AD患者，相对CN，外周血中高敏CRP（Hedges’g，0.281；95% CI 0.051-0.511，p<0.05）、IL-6（Hedges’g，0.429；95% CI 0.160-0.699，p<0.005）、可溶性肿瘤坏死因子受体1（sTNFR1）（Hedges’g，0.763；95% CI 0.153-1.373，p<0.05）、可溶性肿瘤坏死因子受体2（sTNFR2）（Hedges’g，0.354；95% CI 0.126-0.582，p<0.005）、α1抗胸腺三肽（α1-ACT）（Hedges’g，1.217；95% CI 0.421-2.013，p<0.005）、IL-1β（Hedges’g，0.615；95% CI 0.124-1.107，p<0.05）、可溶性CD40配体（sCD40L）（Hedges’g，0.868；95% CI 0.289-1.448，p<0.005）水平升高。随机效应结果显示MCI患者，相对CN，外周血中sTNFR2（Hedges’g，0.265；95% CI 0.041-0.489，p<0.05）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）（Hedges’g，0.779；95% CI 0.036-1.521，p<0.05）、IL-6（Hedges’g，0.129；95% CI 0.013-0.246，p<0.05）水平升高；而IL-8（Hedges’g，-1.293；95% CI -2.390 to -0.196，p<0.05）水平降低。随机效应结果显示AD患者，相对MCI，外周血中sTNFR1（Hedges’g，0.582；95% CI 0.108-1.055，p<0.05）和sTNFR2（Hedges’g，0.254；95%CI 0.072-0.436，p<0.05）水平升高。随机效应结果显示AD患者，相对CN，CSF中IL-10（Hedges’g，0.434；95%CI 0.037-0.830，p<0.05）、MCP-1（Hedges’g，0.798；95%CI 0.293-1.304，p<0.005）、转化生长因子β1（TGF-β1）（Hedges’g，1.009；95% CI 0.287-1.730，p<0.05）、可溶性触发受体表达于髓细胞2（sTREM2）（Hedges’g，0.587；95% CI 0.446-0.728，p<0.005）、YKL-40（Hedges’g，0.849；95% CI 0.616-1.081，p<0.005）、α1-ACT（Hedges’g，0.638；95% CI 0.328-0.947，p<0.005）、神经生长因子（NGF）（Hedges’g，5.475；95%CI2.040-8.909，p<0.005）和visinin样蛋白-1（VILIP-1）（Hedges’g，0.677；95%CI0.326-1.027，p<0.005）水平升高。随机效应结果显示MCI患者，相对CN，CSF中YKL-40（Hedges’g，0.373；95% CI 0.050-0.697，p<0.05）、VILIP-1（Hedges’g，0.534；95% CI 0.216-0.852，p<0.005）和sTREM2（Hedges’g，0.695；95% CI 0.114-1.276，p<0.05）水平升高。
上图显示了那些有统计效应的标志物，在AD/CN、MCI/CN、AD/MCI中，在外周血（左图）、CSF（右图）中的比值。比如：对于外周血中AD/CN，hsCRP (平均比值是3.046, p=0.176), IL-1β (2.463, p<0.001), sCD40L (2.368, p=0.007), sTNFR1 (1.962, p=0.036), IL-6 (1.898, p<0.0001),α1-ACT (1.325, p=0.006) and sTNFR2 (1.278, p<0.001).
由于文献太多，有一些标志物并没有被纳入到meta-分析，只是被进行了系统性的综述，如上图所示，这些因子只出现在1-2篇文献中，作者分析了它们在外周血中的情况。列举了AD-CN、MCI-CN、AD-MCI之间有差异的因子。
由于文献太多，有一些标志物并没有被纳入到meta-分析，只是被进行了系统性的综述，如上图所示，这些因子只出现在1篇文献中，作者分析了它们在CSF中的情况。列举了AD-CN、MCI-CN、AD-MCI之间有差异的因子。
此外，AD的一些潜在标志物也与其他神经系统疾病有关，这可能使临床情况复杂化。为了探讨这些标记物在其他神经系统疾病中的特异性，下表（另外一些在补充材料中）进一步列出了这些标记物在其他神经系统疾病中的表现。
综上所述，本文主要是通过meta-分析和文献综述，列举了那些在AD、MCI、CN中发生严重改变的炎症因子，证实AD和MCI患者的血液和CSF伴随有明显的炎症反应。
参考文献
Shen Xue-Ning, Niu Li-Dong, Wang Yan-Jiang etal. Inflammatory markers in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment:a meta-analysis and systematic review of 170 studies. [J] .J. Neurol Neurosurg Psychiatry, 2019, 90: 590-598.
图文编辑：李陶然
北京认知神经科学学会
微信号 : BCNS20180815
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