1906年，Alois医生报告了第一例痴呆并认为这是一种新型疾病。随后，Emil Kraepelin医生将其命名为阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease, AD）。一百多年过去了，AD已成为最常见的痴呆类型。然而，关于此病的发病机理仍不清楚，并且仍然没有特效药来阻止或逆转疾病。Alzheimer医生首次在AD患者大脑中发现了神经细胞内的神经纤维缠结和神经细胞外的斑块。这种斑块主要由淀粉样蛋白ß（ß-Amyloid, Aß）组成，并被称为老年斑，是诊断AD的金标准。因此，人们提出了淀粉样蛋白假说来解释AD的发病机制，这一假说认为，大脑内的Aß聚集引起了神经退行性改变和认知障碍。大量的证据发现，Aß的过度生成和清除障碍会导致Aß沉积，并引起AD疾病。因此降低Aß被认为最有前景的治疗靶点。目前，AD的药物治疗主要集中在两个方面：一是通过抑制关键酶来减少Aß的生成，另一个是利用抗Aß抗体来清除脑内Aß。在过去的20年内，一些酶抑制剂和抗体已经在轻度认知障碍（MCI）和轻中度AD痴呆的患者中进行了试验。不幸的是，没有一项治疗起效。从这些失败经验中，人们得到的共识是，轻中度痴呆阶段对于使用药物治疗阻止疾病进展已经太晚了。人们寄希望于前驱期（MCI）和临床前期阶段（SCD）的患者能够在干预中获益。然而，两项前驱期和临床前期患者的3期临床试验都以失败告终。这两个药物是Verubecestat和Atabecestat，它们都是BACE1抑制剂，能够在AD早期抑制Aß的生成。Verubecestat在前驱期患者中的临床试验结果是出乎意料的，尽管与安慰剂组相比，实验组患者脑脊液中的Aß和大脑中的Aß沉积水平都减低，但是认知功能和脑结构却恶化。Atabecestat在临床前期患者中的试验发现，服用该药的患者比安慰剂组认知功能更差。这两项临床试验失败的原因还需进一步研究。可能是由于药物服用的时期还不够早，如果是这样的话，那多早才能够达到治疗效果呢？这两项试验中的干预并不是真正的早期。在这里，我们必须区分生物学上的早期和临床表现上的早期。Aß沉积在痴呆开始前的15-20年就已经开始，在前驱期时达到平台，并且有一个非常漫长的时期来激发下一个病理改变并形成恶性循环。因此，当患者已经出现前驱期（MCI）临床表现，说明他们已经到了失代偿阶段。即使在临床前期，也有证据表明病理生理改变已经开始并变得复杂，很难达到治疗效果。因此，只有在Aß刚刚开始聚集并且尚未激发下一级病理改变时进行干预才能够真正的起效。这两项试验的另一个令人震惊的结果是，BACE1抑制剂在临床前期和前驱期引起了认知功能下降，但是在轻中度痴呆患者中却没有发现这一改变。研究人员并不清楚，为什么BACE1抑制剂在早期比在晚期对认知功能产生了更多的害处。我们的观点是，认知损害并不是由于Aß的减低而是由于BACE1抑制剂的副作用。BACE1抑制剂的副作用掩盖了它的保护作用。一些动物试验发现，BACE1敲除的小鼠发生了各种异常的生理改变，例如神经元髓鞘减少，自发性癫痫和脑电图异常以及记忆功能障碍。因此，当抑制剂的剂量过高时，BACE1的功能被抑制，掩盖了它的保护作用。另一方面，也可能是由于BACE1抑制剂在疾病早期对正常的突触影响更大。这也与动物试验的结果一致，因此研究人员认为降低BACE1抑制剂的剂量能够有助于减少副作用。另外，抑制BACE1的功能可能会促进替代清除途径的形成，引起突触毒性的Aŋ片段形成，这种片段的积累会对神经突触有毒害作用。第三个原因是对BACE2的抑制，因为目前的抑制剂会同时作用于BACE1和BACE2两个位点，但是对BACE2的功能了解仍不充分。我们需要一个安全的方法来降低副作用。减低剂量是一个很好的选择。另一个选择是开发更加精准的药物，特定的作用于BACE1.鉴于目前为止抗Aß的药物都以失败告终，一个重要的问题是Aß是否是AD的病因或者Aß是否是合适的治疗靶点。但是，已经有越来越多的证据证实Aß在AD发病机制中的关键作用。目前Aß靶向治疗失败的原因可能是干预时间太晚，降低Aß的能力不够，以及药物副作用。因此目前还不能否定降低Aß的治疗策略，不是抛弃Aß瀑布假说的时机。在未来的研究中，降低Aß的策略仍然是AD预防和治疗的基石。我们需要更精确的手段来识别生物学意义的早期病人，来进行早期干预。更进一步地，未来AD干预方向，目标应该是三级预防。在AD早期，单纯降低Aß，就会起到预防作用；神经变性和其他病理事件启动后，就需要复杂的干预措施。参考文献：
Fan D-Y, Wang Y-J. Early Intervention in Alzheimer’s Disease: How Early is Early Enough? Neuroscience bulletin. 2020;36（2）:195-197.
图文编辑：王小琪
北京认知神经科学学会
微信号 : BCNS20180815
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