阿尔茨海默病治疗大全

总有人问我什么是AD（学名：阿尔茨海默病，俗称老年性痴呆，老年痴呆症，以及不规范的翻译：阿尔兹海默症，阿兹海默症，等等）？什么是失智症（一组疾病由于认知损害导致日常生活不能自理阶段的症候群。其中阿尔茨海默病是引起失智症最常见的疾病，因此本文重点介绍治疗阿尔茨海默病的药物）？怎么治疗？今天我就掰开了揉碎了给大家普及一下。

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     阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease，AD）属于神经系统退行性疾病，隐袭起病、缓慢进展。典型AD的临床表现，以健忘为首发症状。但是近年来研究发现，除了典型AD之外，还有不典型AD，起病之初就可以伴随轻微的精神行为异常或者仅以轻微的精神行为异常为首发症状。国家卫健委办公厅组织专家对AD诊疗相关内容进行梳理，完成了《AD诊疗规范（2020年版）》。        笼统地分类，AD可以分为两大类：家族性和散发性。       家族性AD的致病基因主要为常染色体显性基因，比如app，ps1和ps2，只要后代个体携带其一将来必然会发病。       散发性AD目前国际公认的风险基因为ApoE epsilon 4，携带4者如果患上了AD，未来进展速度要比不带4的人快，起病年龄会早点。散发性AD又包括占比最高的典型AD和占比10%左右的不典型AD。不典型AD的首发症状可以跟记忆力没有关系。比如，额叶变异型AD，首发症状是精神行为异常的表现；少词型原发进行性失语的首发症状可以是语言障碍，电报式的语言。自发语言和命名中，找词困难，复述和长句子理解障碍；后部皮质变异型AD又可以细分为：颞枕叶和双侧顶叶变异型不典型AD两种，首发症状为视空间障碍，只见树木，不见森林，辨距不良等；另外，还有一个非常少见的唐氏综合征。

# AD治疗原则：

（1）早诊早治，终身管理。（2）现有抗AD治疗药物虽然不能逆转，但可以阻断或者延缓疾病进程，应该尽早尽可能长期治疗。如果能够在临床前期阻断病程，就有可能将阿尔茨海默病从不治之症转变为像糖尿病或者高血压一样的可防可控的慢性病，终生维持在临床前期不进展，保留患者的生活质量和尊严，减轻照料者的负担。（3）针对痴呆伴发精神行为症状（Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia，BPSD）妄想、幻觉（幻听、幻视）、抑郁、淡漠、焦虑、脱抑制等思维、情绪、行为障碍的治疗：痴呆老人最典型的精神行为症状就是妄想，比如被窃妄想：东西找不到就怀疑有人偷走了，而被“偷”的东西往往不是什么重要的，只是一些琐碎生活用品；被害妄想：总是担心周围的人要害自己，到了晚上就夸张地把门窗堵上；或者怀疑家人要害自己而拒绝吃药，甚至拒绝吃家里人做的饭，只喝矿泉水、牛奶等密封包装的食品，或者跟着做饭的人的筷子夹菜，怕自觉这边的菜会被下毒等等症状。还有些精神行为异常症状：患者总是认为自己的老伴与他人有不正当关系，这也是妄想的表现。对于BPSD的治疗要在抗痴呆治疗基础上，首选非药物干预，必要时选用非典型抗精神病药物，切记定期评估疗效和副作用，小剂量滴定，见好就收。（4）对照料者的健康教育和心理支持等很重要，可改善AD患者和家属的生活质量，不容小觑。

# 抗痴呆治疗的药物

1. 胆碱酯酶抑制剂

（1）多奈哌齐（商品名：安理申）：通过竞争性抑制乙酰胆碱酯酶，提高神经元突触间隙乙酰胆碱递质的浓度。

       常见副作用：胃肠道反应（腹泻、恶心，甚至严重者会出现呕吐等，1-2周后症状即可消失，或小剂量滴定给药，可以减少胃肠道反应）、兴奋脑细胞会导致睡眠障碍（有失眠的患者可以改成每天早晨服药）、较严重的副作用为心动过缓（心率低于40次每分钟者不能用，小剂量服用是安全的）、个别患者可以诱发癫痫发作（因此有癫痫史者禁用）。

       多奈哌齐的推荐起始剂量是5 mg/天，对药物较敏感者，初始剂量可为2.5 mg/天，1 周后增加至5 mg/天，1 个月后剂量可增加至10 mg/天。如果能耐受，尽可能用10 mg/天的剂量，使用期间应定期复查心电图。

（2）卡巴拉汀（商品名：艾斯能）：能同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。

       量效依赖：日剂量大于6 mg 时，其临床疗效较为肯定。

       目前卡巴拉汀的透皮贴剂已经上市，避免了胃肠道的副作用，使该药物使用更加方便。而且价格比胶囊便宜很多，性价比极高。

2. 谷氨酸受体拮抗剂

       盐酸美金刚（商品名：易倍申）：作用于谷氨酸-谷胺酰胺系统，属于非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。可以降低过量的谷氨酸递质对神经细胞的毒性。

       用法：初始剂量5 mg，第2 周加量至10 mg、第3 周加量至15 mg、第4 周加量至20 mg，每日1 次，口服。

       肾功能损害者，美金刚剂量应酌减。对中重度AD患者，联用1 种胆碱酯酶抑制剂可以获得更好的认知、日常生活能力和社会功能，改善BPSD。

3. 甘露特钠

       作用于肠脑轴，重塑肠道菌群，抑制异常的代谢产物，阻止外周炎性免疫细胞浸润大脑，降低神经炎症，同时抑制Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化，可以改善整体认知功能和提高机体免疫力。       根据近2年患者家属反馈，对于改善失智症患者的情绪、睡眠和便秘功能效果显著。       2019 年11 月2 日，国家药品监督管理局有条件批准了国产原研药甘露特钠胶囊用于治疗轻、中度AD。经过了2年多的临床实践，2021年12月3日甘露特钠喜进医保，虽然进医保和进医院还不是一回事，但是大幅度降价是老百姓可以真正享受到的实惠，可以长期使用了。       用于AD临床前期阶段1的患者：建议一次一粒，一日二次长期服用；
       用于AD临床前期阶段2的患者：建议一次二粒，一日二次长期服用；       用于痴呆前期，即轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）/阶段3的患者：建议3粒，日二次；滴定给药：一粒日二次，一周后增加到2粒日二次，第三周开始，3粒日二次，之后长期按照这个剂量服用。       用于痴呆期各个阶段的患者：建议滴定给药：一粒日二次，每一周增加2粒，直到3粒日二次，长期维持用药。      个人认为，甘露特钠可以用于阿尔茨海默病的任何阶段，但是，还是在临床前期应用效果最好，可阻断AD病程，这是治疗的根本和意义所在。       另外，饭前、饭后或者与饭同服皆可。
       以上三类药物根据《中国痴呆治疗指南》，都可以用于血管性痴呆的治疗。
4. 单抗药       单克隆抗体靶向Aβ治疗AD的疾病修饰药物，比如Aducanumab，目前国内无药，没有使用经验。据悉，2023年第一季度末可以在海南乐城使用。但是，使用前需要检查淀粉样蛋白，阳性者才可以用。并且，用药过程中需要监测脑核磁，观察是否会出现淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid related imaging abnormal，ARIA）。
 5.其他       Donanemab和司美格鲁肽目前正在国内招募药物Ⅲ期临床试验的受试者，但是只要量表MMSE测评在22-26分之间的患者入组，还要符合其它条件，详见本号既往发布的文章，或者扫文末二维码加入“担心AD及照料者之家”群。

# 针对BPSD的非药物干预以人为本

       非药物干预措施可改善认知功能和情绪、行为等。制定和实施非药物干预技术时尤其应注意个体化特点。

       面向患者的非药物干预方法有环境治疗、感官刺激治疗、行为干预、音乐治疗、舒缓治疗、香氛治疗、认可疗法、认知刺激治疗等多种形式。面向照料者的支持性干预同等重要。

       总之，遵循吃、动、用、思、睡五大方面，润物细无声，在每日健康的生活方式下，改变我们的生活，改变我们的认知。

# 针对BPSD的药物治疗

1. 抗精神病药

       主要用于控制严重的幻觉、妄想和兴奋冲动等症状。抗精神病药使用应遵循“小剂量起始，根据治疗反应以及不良反应缓慢增量，症状控制后缓慢减量至停药”的原则使用。常用的药物包括奥氮平、利培酮、喹硫平等。对于高龄（通常为85岁以上）老人，可选择推荐剂量的1/2 作为起始剂量。

       奥氮平起始剂量1.25～2.50 mg/天，最大剂量10 mg/天，分1～2 次给药；

       利培酮起始剂量0.25～0.50 mg/天，最大剂量2 mg/天，分1～2 次给药；

       喹硫平起始剂量12.5 mg/天，最大剂量200 mg/天，分1～3 次给药。

2. 抗抑郁药

       常用的药物如舍曲林（25～100 mg）、曲唑酮（25～100 mg）、西酞普兰（10～20 mg，要注意QT间期）、米氮平（7.5～30 mg）和帕罗西汀（5mg-40mg）等。

       具体用法用量，滴定给药：

       舍曲林：四分之一片（即12.5mg）每日一次，早饭后半小时口服（用一大杯温开水送服）；每四天增加四分之一片，直到症状消失的剂量维持用药。最大剂量每天100mg，一次口服。老年人一般50mg每天一次口服。或者根据个人体质，在有效剂量维持用药。特别敏感的人，可以再小一倍的剂量起步和增加剂量，需要遵医嘱（听医生的），根据个人体质制定个体化的用药方案。

       帕罗西汀：四分之一片（即5mg）每日一次，早饭后半小时口服（用一大杯温开水送服）；每四天增加四分之一片，直到症状消失的剂量维持用药。最大剂量每天40mg，一次口服。老年人一般20mg每天一次口服。或者根据个人体质，在有效剂量维持用药。特别敏感的人，可以再小一倍的剂量起步和增加剂量，需要遵医嘱（听医生的），根据个人体质制定个体化的用药方案。

       米氮平：四分之一片（即7.5mg）每日一次，晚饭后半小时口服（用一大杯温开水送服）；每四天增加四分之一片，直到症状消失的剂量维持用药。最大剂量每天30mg，晚上一次口服。老年人一般15mg每天一次口服。或者根据个人体质，在有效剂量维持用药。特别敏感的人，可以再小一倍的剂量起步和增加剂量，需要听医生的，根据个人体质制定个体化的用药方案。

3. 心境稳定剂

       可缓解冲动和激越行为等症状。常用药物如丙戊酸钠（250～1000 mg）。

参考文献：国家卫生健康委办公厅.阿尔茨海默病的诊疗规范（2020年版）.全科医学临床与教育.2021.19(1):4-6.

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