青云瑞晶：打造基于MicroED技术的新一代药物发现平台 | 九合分享

药物发现（drug discovery）处于整个生物医药产业链最前端，因此药物发现的技术平台是各药企、CRO企业的兵家必争之地。

目前最成熟和应用最广泛的高通量筛选技术（HTS）在过去的20多年里，一直是药物发现的主力军，但是存在很大瓶颈，在靶点药物发现领域的应用潜力已所剩不多。

九合系企业青云瑞晶认为，MicroED（微晶电子衍射）技术所带来的革命性的结构生物学数据获取能力，有望解决现有各类药物发现技术平台普遍遇到的瓶颈。

青云瑞晶是一家基于最前沿的结构解析技术 MicroED ，结合AI药物筛选技术，为创新药研发提供结构解析和新药发现服务的高科技生物医药企业，于2020年底和2021年初连续获得了两轮融资。九合创投独家投资了青云瑞晶的天使轮。

目前，青云瑞晶已完成实验室建设和团队组建，同时有效推进了MicroED相关技术的应用开发并初步将其应用于药物发现领域。公司正在进行Pre-A轮融资，希望通过此轮融资建立更加全面的计算和药化团队，并推动更多的研发服务项目落地。

来源 | 动脉网

作者 | 周秋寒

编辑 | 九合创投

MicroED（微晶电子衍射）是science杂志评选的2018年全球十大科技进展之一。青云瑞晶认为，该技术所带来的革命性的结构生物学数据获取能力，将有望解决现有各类药物发现技术平台中普遍遇到的瓶颈。

药物发现（drug discovery）处于整个生物医药产业链最前端，为产生核心专利阶段。因此药物发现的技术平台也是各药企，CRO企业的兵家必争之地。人类药物发现的历史是从尝试天然产物开始的，而现代药物发现则是一个多学科综合的复杂过程，其中涉及生物、化学、物理、医学等多个学科。

目前，药物发现主要有四个技术平台：高通量筛选（HTS）、基于结构的药物设计(SBDD)、基于片段的药物设计(FBDD)、DNA编码化合物库(DEL)。现今比较火热的AI药物设计(AIDD)，基本上可理解为基于结构的药物设计平台中的细分技术手段。

这四种技术平台中，最成熟和应用最广泛的当属高通量筛选技术（HTS）。在过去的20多年里，HTS是药物发现中绝对的主力军，很多FDA批准的化学分子药物都可追溯至早期的小分子化合物高通量筛选。

但高通量技术也存在很大的瓶颈：其所覆盖的化学空间非常有限（整个化学空间高达1060量级，而最大的分子库只有106-7量级），因此筛选成功率低。并且在多年的应用后在靶点药物发现领域的应用潜力已所剩不多，而剩下的靶点多是运用高通量筛选方法难以成功开发的。

另外，随着目前很多目标靶点所对应的目标化合物复杂程度的显著提高，使得化学空间也随之几何数增长，导致运用HTS开发成功的概率进一步下降。

而对于上述“剩下的靶点“，例如，目前产业界比较关注的：蛋白-蛋白作用（PPI）的靶点，基于结构的药物发现（SBDD，其中也包括AIDD）和基于片段的药物发现（FBDD）成为主要的开发方法。这两种方法都十分依赖于对靶点以及靶点配体复合物的原子级结构的观察和理解。

SBDD：结构生物学的数据是进行SBDD的基本条件

当通过基于物理的CADD方法进行虚拟筛选时，需要进行分子和靶点蛋白的对接和打分，以及通过FEP等活性预测方法进行分子优化。这其中，需要用靶点蛋白的结构数据作为起点。

而在计算过程中，由于蛋白的复杂性和动态的构象，依赖于蛋白配体复合物结构来确定各种不同候选分子的结合位点、模式、结合口袋的构象从而指导和矫正计算过程。而没有足够数量结构数据支撑的计算，其误差值常常大于不同分子结合能的区别。

人工智能药物设计（AIDD）可认为是SBDD的细分技术路径，通过分析已有分子与蛋白靶点的结合能，预测对于新分子与蛋白的结合能。AIDD的优势在于运算速度快，可以快速筛选海量分子。对于有足够量的数据的旧靶点，已取得不错的成绩。但对于FIC靶点，没有公开数据或者仅有少量数据，则存在巨大困难，目前还没有成熟的解决方案。

FBDD：结构解析的通量是关键瓶颈

FBDD通过将筛选目标从完整的药物分子解构为分子片段，从而指数级降低所需筛选的化学空间，并提高候选分子的活性和成药性。其有效性已经在多种药物的研发过程中得到了验证，比如：

靶向BCL-2的小分子药物Venetoclax。这种解构的逻辑在理论层面非常吸引人，实际应用中却受到很大限制，重要原因在于片段分子的结合力比完整分子低若干个数量级（约102-105），因此探测成为主要瓶颈，且由于结合力低，片段分子结合的位点和模式几乎无法通过计算进行预测，而无法进行下一步的连接或生长得到完整分子。

通过结构生物学手段，可以得到蛋白片段分子复合物的结构信息，从而确认是否结合，如果有结合则得到结合位点和模式。由于FBDD筛选过程需要评价数千至数万个分子片段，因此高通量高分辨的结构解析技术是FBDD的理想实现手段。

MicroED技术将解决SBDD和FBDD的瓶颈

以上两种方法都依赖于结构解析，特别是高通量高分辨的结构解析技术。目前主流技术是单晶X射线衍射技术，这种技术的在以下几个方面的缺陷使其成为SBDD和FBDD的瓶颈：

①结晶成功率低：单晶X射线衍射需要基于大尺寸单晶颗粒（大于50微米），而培养单晶颗粒的过程困难，成功率低。有人形容生长单晶的过程是一门艺术而非科学，成败只靠运气。比如作为重要药物靶点的GPCR,离子通道等类型的蛋白，难以进行单晶培养。

②小分子渗透困难：小分子浸泡是共晶结构解析过程中的关键步骤，而单晶颗粒由于尺寸大，小分子的渗透率低，并且浸泡后晶体易开裂，常导致共晶结构的解析失败。

③周期长：单晶结晶条件摸索和分子浸泡条件的摸索需要大量时间，同时测试需要用到国家投资数十亿元建设的大型科学基础设施——同步辐射光源。而国内仅位于张江的上海光源可用，数周甚至数月才有一次机会，严重影响研发迭代的速度。

MicroED技术用高能电子替换传统的X射线，利用电子与物质更强的相互作用，来提高信噪比，从而将所需样品体积减小约1亿倍，极大提高结构解析成功率，小分子渗透成功率，和降低周期，并使得结构解析可以在自有实验室实时进行。MicroED利用价值仅千万级别的设备实现了远超价值数十亿元科学基础设施的效果。

可以预见，这项技术将对生命科学领域产生巨大的影响。因此，这项技术被国际权威Science杂志评选为2018年全球十大科技进展之一，与其共同入选的有RNA干扰(RNAi)技术的基因沉默药物、单细胞测序追踪单细胞发育谱系等十项生命科学、物理、化学等领域的全球顶尖成果。

MicroED技术有望通过结构解析成功率和效率的大幅提升，为SBDD提供大量目标靶点的基础数据，从而提高计算准确性，使得虚拟筛选能够应用于FIC靶点。同时，针对FBDD筛选过程中需要的数百到数千的结构测试，高通量MicroED技术也可成为其提供理想的结构解析手段。因此，基于MicroED技术的药物筛选平台，将有望大幅提升SBDD和FBDD的效果和效率。

青云瑞晶：MicroED技术发明团队，来自瑞典斯德哥尔摩大学，首位华人诺贝尔化学奖评委课题组

青云瑞晶团队源自于瑞典斯德哥尔摩大学和北京大学。在斯大，电子晶体学（MicroED的学术名称）从20世纪八十年代开始发展，经过几代人的努力，将电子晶体学从假想变为现实，并实现了其在蛋白、小分子药物、能源材料、金属等领域的应用。邹晓冬教授目前为斯大电子晶体学方向的领军人，还是唯一一位华人诺贝尔化学家评委会成员，撰写了国际晶体学会，电子晶体学教科书。

青云瑞晶创始人兼CEO刘磊峰，斯德哥尔摩大学全奖博士师从于孙俊良教授和邹晓冬教授，并在东京大学、伯明翰大学进行博士后研究。此外，公司还有两位联合创始兼首席科学家孙俊良博士（晶体学家）和雷晓光博士（药物化学家）。

孙俊良博士曾任斯德哥尔摩大学副教授，现任北京大学研究员，中国晶体学会秘书长。雷晓光博士为北京大学教授，北大-清华生命科学联合研究中心高级研究员， 目前担任中国化学会化学生物学专业委员会委员，国际化学生物学协会国际委员，国际著名学术期刊《Bioorganic & Medicinal Chemistry》执行主编。

青云瑞晶还建立了强大的科学顾问委员会：北京大学前任校长、中国晶体学会前理事长林建华担任公司晶体学顾问；北京大学生命科学学院副院长高宁担任公司结构生物学顾问。

目前公司通过团队前期超十年的经验积累以及公司建立后组建的一支领域内稀缺的综合学科团队，实现了MicroED湿实验流程、数据收集软硬件、数据处理算法等干实验和湿实验综合性的突破，从而在高通量高分辨的MicroED技术上，处于国际最领先的地位。

青云瑞晶正在聚焦于MicroED技术与SBDD，FBDD中各环节的协同作用，通过将MicroED在高通量高分辨率的优势，应用于SBDD和FBDD过程中的底层物理算法、研发迭代速度、研发流程的优化。

同时，公司通过与北京大学分子工程苏南研究院建立战略合作关系，在苏州常熟打造了药物发现联合研发中心。中心目前有硬件设备近4000万元，为企业和科研机构提供药物发现、结构生物学、药物固态研究服务。在产业化方面公司目前已经与数家头部CRO企业和知名药企达成合作。

青云瑞晶于2020年底和2021年初连续获得两轮融资，总金额数千万元。公司完成了实验室建设、团队组建，同时有效推进了MicroED相关技术的应用开发并初步将其应用于药物发现领域。目前公司正在进行Pre-A轮融资，希望通过这轮融资建立更加全面的计算和药化团队，并推动更多的研发服务项目落地。

通过结合MicroED技术，药物湿筛选技术、基于第一性原理的计算技术，青云瑞晶将致力于难成药靶点的药物设计，打造具有技术特色的底层技术平台。

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