Flagship创始人公开信：变革生物技术的四个方向丨Biotech专栏

日前，知名风投机构Flagship Pioneering的创始人兼首席执行官Noubar Afeyan博士发表了一篇长文，分享了属于生物技术的未来方向，也总结了在全球疫情期间产业学到的宝贵经验。

在他看来，可编程的药物与数字生物学、计算与生物的交叉、平台型技术，以及监管的革新，将为生物技术领域带来深远的变革。

生物科技是九合创投重点布局的赛道之一，我们在“计算+生物技术”的方向投资了合成生物研发平台态创生物、AI药物研发企业青云瑞晶等公司。未来，我们将持续关注BT与IT的交叉、可编程药物等领域的创新，欢迎biotech创业者投递bp至[e-mail]！

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可编程药物的兴起

在这一年里，可能很多人都听说过可编程药物（programmable medicine）的名字。这种听上去就像是计算机术语的翻译，对于生物技术究竟意味着什么？Afeyan博士给出了很好的解释。

他说在计算机的语言里，编程就是给计算机下达一系列指令，来进行一系列的计算工作。对于计算机来说，只要指令相对稳定，计算机产出的结果也相对会比较容易预测。也就是说，指令产出的是预期的结果。但在生物学中，情况往往不是这样。如何提升生物学实验的可重复性和可预测性，是提高产业研发生产力的关键。

在过去的10年里，人们对生物学的理解有了指数级的提高，因此也能更好地对其进行预测。这样的预测是双向的：一方面，我们可以设计药物，然后预测它们的治疗效果；另一方面，我们也可以先预想结果，然后预测怎样的药物能够实现这一目标。

mRNA疫苗就是一个典型的例子。科学家们早就知道如何通过DNA和RNA序列，来指导蛋白质的合成。如今，我们则能够从遗传信息出发，用来指导免疫反应的发生。科学家们知道冠状病毒的刺突蛋白是病毒入侵细胞的关键，因此诱发针对这种蛋白的免疫反应，可以防止病毒感染细胞。

而在疫情前，多年的工作也已证实mRNA技术理论上可以用于编码任何一种抗原，诱发免疫反应。因此在很短的时间内，科学家们就能设计出针对新冠病毒刺突蛋白的mRNA疫苗。

类似的例子还包括使用特定的化学结构来引起生物学上的反应，或是使用特定的RNA序列来让细胞做出回应等。生物学的基本元件能通过理性设计，在人体内达到预期的效果。这就是可编程药物的时代。展望未来，这或许也预示着生物医药产业的新药发现模式，将从比拼成功概率的数字游戏，变成更为精准的理性设计。

在这个时代，每年问世的药物有望大幅增加，造福病患。在刚刚结束的第十届药明康德全球论坛上，同样专注可编程药物的Laronde首席执行官Diego Miralles博士就曾指出，可编程药物彻底改变了他对“可能”的定义。“对于我们产业来说，一大挑战在于所生产的产品本身。这个分子必须在人体内有生物学上的效果，我觉得这是一个很大的瓶颈。”

而可编程药物本身非常简单，将其向前推进时也不会如同其它产品那样复杂，这将是医药产品的一个重大变化。他也期待利用可编程药物平台，在10年里为患者带来100款新药。

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人工智能与生物学的交织

Afeyan博士在长文中提到了Flagship另一篇关于人工智能与生物学的报告，该报告指出两者是带来突破性创新的双引擎。

在生物学领域，人工智能技术并不是什么新鲜的名词。早在上世纪50年代，科学家们就已经尝试用相关技术开发人造大脑。1958年，首个人工神经网络（artificial neural network）诞生。随后，人工智能在图像处理、语言识别等领域取得了一系列突破。如今，人工智能在各个产业都成为了热词，在生物医药领域自然也不例外。

图片来源：123RF

随着人工智能和生物学两个领域各自取得蓬勃发展，两者的交汇也让产业充满兴奋和期待——在大规模的生物学数据面前，机器学习技术能够找到人类疾病的原因，以及与人类基因组之间的关联。人工智能技术也能预测海量蛋白质的三维结构，打开通往全新疗法的大门。

在临床试验上，人工智能同样拥有自己的一席之地。Flagship投资的Valo Health公司首席执行官David Berry博士同样在药明康德全球论坛上提到，“一个临床试验大概会引入1800个左右的变量”，而一个人平均只能想到3到5个变量。而如果能利用大规模、高质量的人类数据，用更系统的方式去开展工作，就能提高临床试验的成功概率。

有意思的是，生物学也有机会来促进人工智能的提高。从诞生起，人工智能的研究就从人类大脑里获得了不少灵感。目前不少遗传算法的开发，就基于演化以及行为生物学的理论。比如一些基于蜜蜂行为开发出的算法，已被用于癌症的分类。

展望未来十年，生物学和人工智能有望形成一种更为和谐的共生关系，相辅相成。对于生物医药产业，在基础科研、新药发现、疾病诊断、临床试验、乃至真实世界数据分析中，人工智能都有望扮演重要角色，造福病患。

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专注平台型公司

在这篇长文里，Afeyan博士提到2021年对于生命科学投资来说是非凡的一年。一份投资报告指出，2021年波士顿地区生物技术领域的十大投资事件里，平均募集的金额高达3.97亿美元。而就在短短4到5年前，普通的B轮融资只有5000万美元。

对于未来，基于平台的生物技术或许能取得更大的成功。关于什么是平台型的生物技术公司，Flagship的定义是拥有一项全新生物技术，或是对生物学具有全新的理解，能根据公司的意愿，可重复地产生多款疗法，且能应用于不同的疾病领域。

类似的案例包括开发RNAi疗法的Alnylam公司、应用CRISPR-Cas9技术的CRISPR Therapeutics，开发血脑屏障穿越系统的Denali Therapeutics、开发反义寡核苷酸的Ionis Pharmaceuticals、开发mRNA疫苗的Moderna等。

在另一份Flagship的分析报告中，作者们指出平台型的生物技术公司具有多个优势。首先，这些公司不仅能平行开发多款产品，还能通过平台优化，使产品开发变得高效，从而创造一个创新的正向循环。其次，这些公司能按照需求，开发高度相关或高度不相关的产品组合，要么深耕一个领域，要么分摊未来的风险。最后，它们还可以时刻把握最新出现的机会，启动新的研发项目。

当然，并不是说平台型的生物技术公司就不会遇到挑战。作者们同样指出，这些平台往往较为新颖，需要得到临床上的验证。另外，这些公司也会需要更为充分的资金储备，因为它们不仅需要开发临床项目，还需要优化平台技术。

这份报告指出，或许这样的投资是值得的。在疫情期间，作为平台公司的Moderna横空出世，带来了一款新冠疫苗。可能不大有人注意到，这是Moderna花了10年打造的一个mRNA技术平台，也是其第七款疫苗项目。正是因为这些经验的积累，才让该公司在48小时内设计出了一款新冠mRNA疫苗。而这款疫苗的成功，又进一步增加了投资者对该公司其它疫苗项目的信心。

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全新的监管框架

生物医药产业的从业者们可以明显感觉到，近几年来的创新治疗模式层出不同。从传统的小分子药物和抗体药物出发，近年来我们看到了基因疗法、细胞疗法、寡核苷酸疗法等全新的治疗类型。而即便是小分子和抗体药物，也纷纷迎来创新，催生出了蛋白降解疗法、双特异性抗体、抗体偶联药物等模式。而在疫情期间，mRNA新冠疫苗从一个概念变成了实实在在的产品，接种到了数以亿计的个体的体内，更是展现了生物技术的无限可能。

同样是在Flagship的一篇长文里，作者指出我们需要建立一个创新的监管框架。这并不需要产业闭门造车。过去的成功经验完全可以带来新的启示。

首先，作者们建议使用基于真实世界证据的框架，并使这些数据对公众透明；其次，作者们建议使用具有预测性的指标，如生物标志物等。这将用来更好地预测对于目标人群的收益。同样，生物标志物可以用于临床终点设计；第三，创新企业需要收集上市后的证据，调整目标人群；第四，对于那些罹患罕见疾病的患者，也需要精简监管流程；最后，作者们建议需要连接不同机构之间的孤岛。面对创新技术，有时我们也需要外部专家来进行判断。

Afeyan博士在文中最后提到，在生物技术领域，有时我们不仅需要理性，还需要想象力。这并不是说理性不重要，而是说在理性之外，我们还应该更加具有创造力——重大的科学突破，都来自大胆的科学创新。要想为生物技术领域带来变革，每个人都应该问自己两个问题：如果我们这么做会发生什么？我们现在又能做些什么？

参考资料：

[1] 2022 Annual Letter, Retrieved January 20, 2022, from https://www.flagshippioneering.com/stories/2022-annual-letter

[2] Biology and AI: Twin Engines Built for Breakthrough Innovation, Retrieved January 20, 2022, from https://www.flagshippioneering.com/stories/ai-and-biology-are-the-principal-and-mutually-enabling-innovation-engines-of-our-generation

[3] Built to Last: The Exponential Potential of Bioplatforms, Retrieved January 20, 2022, from https://www.flagshippioneering.com/stories/valuing-a-bioplatform-and-the-premium-deserved-for-potential-exponential-value-creation

[4] A Goldilocks Regulatory Framework to Support Breakthrough Life Science Innovation at Scale, Retrieved January 20, 2022, from https://www.flagshippioneering.com/stories/creating-a-new-regulatory-paradigm-to-support-the-scaling-of-breakthrough-lifescience-innovation-to-address-human-and-planet-health-existential-challenges

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