什么是成功的药物发现|彼岸
远行者说
《研发客》第006期彼岸栏目刊登的《我眼中的保罗•杨森》一文引发了许多读者的共鸣和反馈，其中不乏来自国内西安杨森和美国强生的员工和前员工。他们对保罗•杨森的创造性、领导力和亲合力有着直接或间接的感受，对他充满敬佩。也有读者在思考杨森的这种研发模式现在是否依然适用。其中一位留言是：“40年间杨森研发了79种新药——这在今天看来着实令人唏嘘。不得不承认的是，杨森时代新药研发的方法已经式微，而由精准医疗、创新资本等等要素创造的新研发模式还在迷雾中。”
那么杨森时代的新药研发方法是否已经过时? 本期彼岸栏目文章继续探讨这个问题。上一篇文章的作者詹姆斯•布莱克是杨森的同行。本文作者保罗·刘易斯（Paul Lewi）是他的同事和下属，曾与他共事40年。本文阐述了杨森研发的基本观点，并聚焦于他关于新药研发组织架构和文化理念：“研发组织更像一个活的有机体，而不是一架被设定好程序的机器。” 从作者的亲身体验和观察来看，这种研发文化与当前最富活力的互联网或生物科技创业公司的研发组织架构以及产品开发模式有诸多神似之处，这也从一个侧面揭示了保罗•杨森创新理念的前瞻性。
当然，保罗•杨森处于现代医药工业的开拓年代，所面临的机会和挑战与今天的新药发现者大不相同。如果将他和他的团队所发现的所有新药的化学结构式列在同一页纸上，有经验的药物化学家会马上意识到许多新药的结构十分类似，有的共享药效团，有的只差几个功能团，这些新药分子量都不是很大，比较满足药物设计“里宾斯基五规则”。这一方面表明，上世纪五六十年代药物化学合成技术的局限性，另一方面，也展示了保罗•杨森独特的创造性天赋。
药物化学家通常将他们设计改变化合物的过程比喻成在一个多维的化学空间内摸索抽样，找到最佳路径以建立构效关系图。保罗•杨森则仿佛有一种惊人的直觉，他能够利用极其有限的化学空间抽样，以为数不多的步骤为他的化合物建立丰富的药理学证据，并找到多样的适应症。他的成就与自身广博的学术训练不无关系。保罗•杨森本科学习自然科学，毕业后学医、行医，并取得药理学博士学位。所以，他能融会贯通，从多个角度跨越学术领域，发现和解决问题。
保罗•杨森从他的父亲那里继承了家族的医药公司，公司原址在比利时的蒂伦豪特小城（Turnhout），后来搬到附近的贝尔塞（Beerse）。蒂伦豪特的城徽中有一头奔跑的鹿，象征着小城作为狩猎胜地的传统。自二战结束以来，杨森制药公司的标识中就有一头鹿，显示着这家公司与蒂伦豪特的渊源。经过了几十年的变迁和至少6个不同版本的标识，这头鹿和杨森制药一起“与时俱进”。而今，杨森制药是美国强生公司的子公司，负责全球医药产品的研发和销售，在国内则以西安杨森知名于业界，被誉作中国制药的“黄埔军校”。但不管经历何种变迁，杨森制药的标识依然是那头鹿，既现代又古典，是对保罗•杨森个人成就的绝好纪念。
之所以推荐这篇文章，正是因为保罗•杨森的研发思想虽然历经几十年行业沿革，却依然富有持久鲜活的生命力。
保罗·杨森的药物研发观
制药业正在经历一个艰难的时期。就进入市场的新药而言，研发产出率日渐下滑，而研发成本又年年上涨。过去十年间，药物研发变得越来越倚重于研发流程、研发关卡控制和产品的市场定位。其结果便是，研发活动的关注点，不再停留在研究者、病人和临床医生身上，而是转向了多层级的研发管理体系。后者，也许在渐进式创新上具有优势，但却很难营造出一种最为优质的研发环境，让研发更易获得突破。
也许你会问，现在的药物研发模式究竟出了什么问题。其实，在目前的困境前，值得反躬自问的，是究竟怎样做才是对的。来说说杨森制药这家在40年里创造了79只新药的企业吧！它的成功，很大程度上归功于其创立者保罗·杨森，归功于他所建构的独特的研发组织架构。关于如何有创造性的进行药物开发，保罗·杨森有两个基本观点：“以才干之人为核心”和“不断批判质疑”。下文中，我们对这种研发组织进行的解读主要源自本文第一作者的亲身经历，他曾与保罗·杨森一起工作了40年。
对于有效研发，杨森所遵从的这两大准则，无一不与现今的实际情况有所抵触。首先，他认为，研究工作应以有力的胜任者为核心展开，而不是按照既定的流程进行。其次，他认为研发的具体目标不是强加的，而是在不断的怀疑和提问中自然产生的。在杨森看来，研发活动的原则必然不同于开发、生产、营销和销售的原则。
保罗·杨森深知，研发的本质在于这样的发现与创造是不可计划和预测的。它们出自那些遇到困难依然坚持不懈的人、能够自我激励且充满好奇心的人。优秀的研究者，不能受到控制，也不需按部就班地汇报工作。理想状态中的研究者，一定要有能够追求自我研发趣味的自由。
因而，在这个前提下，研发组织的搭建需要根据团队成员或即将加入者的才能进行调整，别无他途。从这个层面来看，研发组织更像一个活的有机体，而不是一架被设定好程序的机器。然而，在各个大型制药企业中占主导的，却是金字塔式的研发架构，最顶层的领导者与实验室的科学家们之间隔着层层数级。了解这一状况后，保罗·杨森选择了以不同的方式来组织研究工作。他建立起的研发组织，结构极尽扁平，没有逐层汇报、头衔、委员会和象征个人地位的标签。
在这种研发组织建立的初期，研究活动就围绕着一位富有才华和领导力的科学家展开。随着组织变大，它就分成多个各自独立的研究小组。到这种情况下，保罗·杨森认为，组织所需要的是一位重要人物，一位极富才干的研发领导者，他拥有宽泛的科学学科背景和深切的人文情怀。就像一个乐队的总指挥，身为领导者，他要与团队的成员保持直截了当且极为稳定的沟通，以协同他们的工作，让各个小组处于一种和谐而又彼此共鸣的氛围中。他在各个楼层的实验室间走动，对成员们迸发出的新观点和新主张给予鼓励，对正在进行中的项目和共同拟定的目标提出质疑，这就是他最主要的管理工作。这种情况下，领导者和研发成员间的关系，就牢牢建立在了信任和认可之上，而非畏惧和薪酬之上。
说到这儿，不得不提的是，保罗·杨森一直将研发部门看成一个效益中心，而不是成本中心。它的首要使命是创制出拥有专利权的科学成果，这些成果创造的收益又能重新投入到研发中。
2003年，也就是保罗·杨森博士骤然辞世的那一年，在伦敦召开的药物研发协会会议上，他发表过一次演讲，内容基于他20多年前发表的一篇文章。那篇文章中，保罗·杨森列出了一些要素，他相信它们能够促进富有成效的药物研究。其中包括，团队协作、对基础科学的热情、对临床需求的了解和思想自由。他还指出，某些因素可能会对创造性研究产生抑制，如过度官僚、多级汇报结构和委员会决策制。
其实，“以才干之人为核心”和“不断批判质疑”，保罗·杨森的这两个观念是来源于一种常识，尤其受到他的成长环境的影响。它们也出自保罗·杨森对人类的关怀之心，这种情怀从他所接受的医学教育和家庭环境中潜移默化而来。杨森笃信，只有人类自身才能创造奇迹，他认为勇气与智力、经验同等重要。这种信念，能让人们在面对看似不可战胜的困境时依然勇敢，在面临自认为无法逾越的局限时，敢于超越。这样的人，脑海中没有失败二字。踏实的研究，坚持不懈，再加上一点点好运，成功便是顺理成章的事，进而成为习惯。
在这里，我们的意图便是，从个人经验出发，为如何在令人激奋和有创造性的环境中进行研发提供一些借鉴。保罗·杨森对研发组织理念进行阐述的那些文字，还有待更具学识的人们去研读。
原文：
Successful Pharmaceutical Discovery: Paul Janssen's Concept of Drug Research
Lewi, P. and Smith, A.
R&D Management, 2007, Sep. 37 (4): 355–362
译者 胡小洁
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