反思新药研究|彼岸
远行者说
本期彼岸栏目推荐的是詹姆斯•布莱克爵士的一篇文章。他因对新药发现做出的贡献与两位前同事一起于1988年获得诺贝尔生理学或医学奖。詹姆斯•布莱克建立了新药发现理性设计的原理和方法学，并出色地运用这些原理发现了两个崭新作用机理的新药。他在英国帝国化学工业公司（ICI）制药部门工作期间，发现了心血管药普萘洛尔(又叫心得安)。这是第一个β肾上腺素受体阻滞剂，是当时行业销量冠军。然后他移师Smith, Kline＆French 公司研究组胺H2受体拮抗剂，发现治疗胃溃疡的新药甲氰咪胍。该药以Tagamet作为品牌成功地在100多个国家销售，是全球制药行业第一个重磅炸弹级的新药（中文品牌叫泰胃美），开启了西方制药界以重磅炸弹级新药为核心的产品研发和商业模式的新纪元。
詹姆斯•布莱克的新药发现为他曾工作过的两家药企带来广阔的成长空间。帝国化学工业公司（ICI）制药部门后来经拆分并购成为阿斯利康制药。Smith, Kline＆French 公司经过并购成为今天的葛兰素史克。两家总部在英国的全球制药巨头的研发部门都将詹姆斯•布莱克的发现作为公司研发传统与历史的重要环节。他在学术界开始药理学研究，又在工业界作出重大发现，然后回到学术界继续研究。他通过独特的学术界及工业界双栖的经历对现代新药发现和研究的理论体系做出了杰出的贡献。
在他为获得诺贝尔奖撰写的自传里，詹姆斯•布莱克回忆起他在帝国化学工业公司（ICI）期间（1958到1964年）是“最激动人心的日子”之一。当时，公司在曼彻斯特郊外的Alderley Park (奥尔德利公园)买了350英亩土地建立新药研发中心，将其中一小部分地用来建实验大楼，其余80%的地作为自然保护区。新的研发实验楼就在Radnor小湖边，周围是空旷的草地和森林。那里本来有一个农场，但被保留下来，养着大群的羊，可以在草地上放养。英格兰西北部气候多雨，所以草地总是郁郁葱葱。詹姆斯•布莱克带着新鲜的思路，来到这里，与同事化学家John Stephenson 开始合作。可以想像，多少次他面对着窗外蒙蒙雨雾中的大片绿地和自由徜徉的羊群，一个又一个假设与实验设计在脑海中涌现。他形容那是跨领域学习的“巅峰经历”。
詹姆斯•布莱克的这篇长文章发表于2010年，系统地阐述了他对新药研究的反思。彼岸栏目摘译的是其中一小部分，聚焦于他归纳的新药研究战略的七个原理，整篇文章内容十分丰富，值得推荐。这篇文章不但是对自20世纪50年代末以来新药发现原理的一个总结，同时也委婉地表达了作者对最近20年来制药行业流水线式新药发现过程的担忧。这篇文章是彼岸“新药猎手”系列的第三篇，前两篇介绍了保罗•杨森博士。下面几周，我们会继续前行，追寻制药江湖另两位前辈高人的足迹与思路。
新药发现的经验主义方法
欧立希、杜马克和杨森这3位巨匠在药物研发的方法上不乏相似之处。他们会从那些已知的对组织成分有选择性亲和力的分子入手，在完整的动物体内对新化合物进行检验，或者，像杨森那样，利用离体组织进行生物检定，然后，以既有的构效关系为基础，依照以上实验所得出的药理学结果来合成新的分子。可见，他们所采用的，都是一种迭代的、逐步演进的和自然选择的方式。这在查尔斯•达尔文看来，也是生物界优胜劣汰的基本路径。
但是，尽管他们3人都有各自独到的理念，但要让这些理念落地开花，带来新的药物发明，还有3个精神要素必不可少。它们是：专注——心无旁骛地执着进取；定力——咬定青山不放松，锲而不舍，金石可镂；创造力——不止于分子最后获得专利，而是要能做出“哪个是符合需要的分子”这样的决断。我觉得，这3个因素中，前两者更多地与个性相关，而非智力。
新药发现的理性主义方法
一项药物研发的策略是由一整套原则组成的，这些原则帮助人们决定该在实验室里做些什么以便继续临床研究。我的原则一部分是来自自己的经历，一部分则来自于所读过的他人的经历。最初，这些原则生发于一种渴望，就是希望能开发出有选择性作用机理的新药，当它用于人体时，能显示出治疗价值。我的这7条原则就是：
1． 在研究开始前，必须已有证据证明这种期望中的选择性能以药物的形式表达出来。有时经验会告诉我们，这样的药物已经存在，那么研究工作就没有开展的必要。然而，就算这种期望中的选择性是前所未有的，若不能证明生化学上的特异性能将其表达出来，那这个项目也极可能只是空中楼阁，一开始就注定了失败。
2． 必须有一个明确的化学起点。药物化学家必须有一个分子模板，并指明研究工作“从这儿开始”。这个分子模板可能是一个已有的药物，也可能是一个天然的、具有重要的生理学作用的分子，甚或是如今随机筛选出的一个先导化合物。但是，不论怎样，这样的起点是需要的。
3． 需要一个生物学检测，或生物检定，通过它，能对研究者们最初预想中能产生效用的某些特质进行检测。依我的经验来看，功能性生物检定方式要优于替代标记。
4． 工作前我会有所展望，想想怎样能让药物在人体上呈现出它将要在实验室里所观察到的基本效力。
5． 我会预想到某一个疾病，从逻辑上看，这一新药能在对它的治疗中展现其价值。
6． 我或我同事中的一位必须对这一项目充满热情。新药研究项目持续的时间会很长，可能四五年都收效甚微，那么此刻，热切的献身精神信念让我们保持继续前行。
7． 最后，必须有相当可能性来取得充足的资金，以支持项目最终完成。
如果计划中的项目是为了开发新的激素受体拮抗剂，这项工作可以按照以下的流程进行。一旦了解了某一激素的化学结构，药物化学家就可以围绕其分子结构展开构想，试着猜测使这一分子结构具有疗效的化学特性是什么。
最初的猜想可以通过制作适当的激素类似物或衍生物来进行评估。药物化学家的直觉和经验始终要比分子模拟本身更可信赖。新形成的化合物则需要经由生物检测来进行评价，这一步可以在对这类激素有特别反响的组织或培养组织中来进行。新的化合物可以进行单独检测，看它是否仍然有效；再与激素进行联合检测，看它是否拮抗激素。
在这个阶段，即便得到的结果是阴性，也和得到阳性的结果一样有意义。无论哪种结果，都带来了新的化学问题，意味着需要合成新的化合物并再次进行检验。这样一个基本的迭代循环——合成、检验、合成——已被证明行之有效。幸运的话，最开始在功效上存在缺陷的化合物，会紧接着成为弱效的拮抗剂，最终演化为强效拮抗剂。
结语
那么，在实验室里，我们又该如何对复杂系统进行研究？在最顶层，我们有完整的动物体和人体，其次是离体器官、灌注器官和组织，它们有着完整的细胞结构，暂存于器官浴中，然后，还有组织培养细胞以及匀浆细胞，最后，还有纯化蛋白。生物学上的还原论只是用一种复杂性替代了另一种复杂性。其实，并没有哪个生物层级比其他层级拥有更可靠的信息。所以我坚信，药理学研究需要在所有生物层级上进行，对层级的选择取决于所研究问题本身的性质。
而对于复杂系统的药理学研究来说，首选是在完整的生物组织中进行生物学检定。这种方法的魅力在于，它能被我们能想到的任何化学的和物理的手段所推动，并仍然能够，或至少有可能用数学方法进行追溯和分析。因此，我相信，采用完整的生物组织进行检测，尽管被如今的行业认为是昨日的技术，但仍然拥有光明的未来。
阿尔弗雷德•诺贝尔逝世于1896年。遵照他的遗愿，他的遗产所获利息将以奖金的形式给予那些“为人类福祉做出最大贡献的人”。英国著名的社会历史学家罗伊•波特在他最近的医药史新书中以“对人类的最大贡献”为题，总结了医疗实践对社会做出的贡献。毫无疑问，新药的发现和创造，已经为人类的福祉做出了意义非凡的贡献。在本篇论文中，我所试图阐释的，就是我相信新药研发依旧拥有激动人心的未来，而且我希望，这种创造将继续服务于“人类的福祉”。
原文
Br J Pharmacol. 2010 Nov;161(6):1204-16.
Reflections on drug research.
Black J
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彼岸 新药猎手系列文章之一（第零零陆期）：我眼中的保罗•杨森
彼岸 新药猎手系列文章之二（第零零捌期）：什么是成功的药物发现
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译者 胡小洁
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