药物研发界的跌宕起伏|彼岸
远行者说
本期彼岸栏目文章是对西蒙·坎贝尔博士的采访。他是新药发现领域最多产的药物化学家之一，主导参与了三个新药的发现。坎贝尔曾担任辉瑞制药全球新药发现部及欧洲研发部资深副总裁。他也曾任英国皇家化学学会会长，并是少有的来自工业界的皇家学会会员。坎贝尔发现的氨氯地平（络活喜）是全球销量最大的钙通道阻滞剂，最高年销售额达50亿美元。至于他的团队发现西地那非（万艾可）的“意外”过程早已为业界和公众所熟知。
坎贝尔为药物化学在新药发现中的运用提出了一系列指导原则，具体到限制某些可能引起毒副作用的功能团的使用。他对药物化学设计尤其关注，甚至提出了一套新药候选化合物的“美学”标准。他还清晰阐明了首创新药(First in Class)和最佳跟进新药 (Best in Class)两种不同的研发途径，并通过实践验证了这些概念框架的价值。在辉瑞英国桑威奇研发中心，他建立了独特的团队研发文化，并培养了许多出色的药物化学人才。
我推荐这篇采访文章，是因为坎贝尔强调，新药发现不是机械呆板的活动，而是一件汇集个人阅历和经验的事。在其他场合，他也曾多次对新药发现的工业化与规模化表示过怀疑。
坎贝尔家在英吉利海峡岸边的一个小村庄，附近是著名的风景名胜多佛百崖。辉瑞研发中心所在的肯特郡桑威奇镇也在海边，小镇有着800多年的历史，人口不足5000，是英国保存最完好的中世纪小镇之一。走在桑威奇窄小的街道上，可以感受到英吉利海峡吹来的风。肯特郡海边地广人稀，与75英里外伦敦都市的喧嚣恰成鲜明对比。也许正是这样宁静的乡村环境影响和塑造了坎贝尔对新药发现的理念和他对机械化研发流程的不屑。
坎贝尔和他的团队最高产的工作是在桑威奇研发中心最老旧矮小的一栋实验楼里完成的。他们就像一群痴迷的艺术家和工匠，多年如一日，穿过药物构效关系的重重迷雾，一个功能团一个功能团地设计、打磨、构造他们称为“美丽的分子”的候选药物。
2014年12月31日，西蒙·坎贝尔因他在新药研发领域的杰出成就被英国女王封为爵士。业界同行们则尊称他为“新药猎手”。
在您看来，您迄今所获得的最大成就是什么？
我发现，很难找出这样一件具体的事情来。我为自己能在制药行业中与那些身为化学家、生物学家、药物代谢学家和药理学家的同事一起工作而感到无比的荣幸。让我非常骄傲的是，我们发现了多沙唑嗪（doxazosin）、氨氯地平（amlodipine）和西地那非（sildenafil）这三只重要药物。提起辉瑞，大家就想起万艾可，但人们不知道，络活喜亦是全球销量第4的药物，我是它的共同专利发明人。尽管我不会用“最大成就”这样的字眼来形容，但当有人告诉我，“我们吃了什么药很有效，而且没有副作用”，这个时候，我会感到格外满足。我并不能列出最有成就感的事情，但每次听到这样的反馈时，内心会有巨大的满足感。
正如您刚才所说，您至少参与了3只药物的成功研发，它们涉及心血管类α1肾上腺素受体拮抗剂、二氢吡啶类L型通道阻滞剂和磷酸二酯酶抑制剂领域。您对哪个项目最满意，哪个项目又最具有挑战性？
这些项目都各不相同。在开发多沙唑嗪时，我们在辉瑞已经积累了一些开发类似化合物的经验，当时我们灵光一现，想，为什么不把这个化合物也给做出来呢？在我们证明了发明这一药物的合理性后，多沙唑嗪很快就被研制出来。开发氨氯地平的时候，业内有很多同行在做了，发表的论文中记载了几百种化合物，所以当时我们花了很长时间来思索怎么突围。最终，我们做出了一个很有新意的决定，就是将一个取代基团放入分子结构中。
在之前，从没有人这样做过。事实证明，这个基团极大地改善了化合物的功效。最初它需要病人在一天中服用3~4次，在此之后，病人只需每天用药一次就可以，药效以缓和的速度在人体里释放，从患者的耐药性和安全性方面来说，很有好处。接着，我们就开始研发万艾可，我和大卫·罗伯特（David Roberts）撰写了研发计划后，便开始着手。这个项目的化学部分由戴夫·布朗（Dave Brown）和他的同事负责，他们也是万艾可的发明人，我呢，从一开始就参与进来，而1998年3月27日万艾可在美国获批上市时，我也在场，恰巧那天是我的生日。所以说，我发起了这个项目，也见证了它的成功。以上这3段经历完全不同。没错，我们研制万艾可的初衷是为了寻找治疗心绞痛和高血压的化合物，但当我们进入到实验中时，才发现这个化合物另有用武之地！
万艾可是在观察到PDE5抑制剂扎普司特（zaprinast）这一抗过敏化合物具有舒张血管的功能后开发出来的。您认为在当今数据产出大幅增加、科学家们都专注于各自细分领域的情况下，这样的药物发现还会发生吗？
是的，万艾可的发现的确是始于扎普司特（zaprinast）。我们注意到它的分子结构并进行了合理修饰。的确，我有着和你一样的担忧，现在我们培育出的科学家越来越专，他们在自己的领域高度专注，无所不知。我们所缺乏的，可能恰恰是那些不仅仅在各自的领域有所建树，而且还能抬头环顾科学的疆界，从其他学科中滋生灵感的人。对这一点，我是有担忧的，而且我真的认为海量数据给我们的帮助有限。
1998年，您曾提到，“科学家应较少依赖于程式化的含量测定，而是更多的依靠动物模型来进行研究”。考虑到动物模拟实验也并不能预见人体对药物的反应，您是否依然坚持这一观点？或者说，您认为像计算机建模和模拟这类新技术会取代动物模型？
我乐于接受任何便于开展新药研发的技术，不会偏好一种技术而否定另一种。我想要表达的是，我们都是完整的动物体，如果在孤立的细胞群中进行实验，这些细胞无法与其他细胞进行“对话”，组织之间也不能进行“对话”，那么得到的结果就并不能代表动物体的整体情况。无论何时，在我们设计一项药学实验时，都应该明白，我们所针对的是完整的动物体，新药也是在此之内发挥作用的。
您是否认为药物开发领域的科学家们正在失去对意外新发现做出反应的能力？
我想现在的制药业确实面临更多的压力，这从万络事件就能略见一斑，可能正是这样一种要交付任务、追赶工作时间表的压力，让人们将预料之外的观察所得搁置一旁。总的来说，整个行业应该警惕这种日渐增长的压力和时间上的限制，它们会让人们将注意力集中于如何完成任务上，而使得创新发生的余地越来越小。
现在技术进步日新月异，这种情况下，您如何看待药物研发中的合成技术及药物化学家本身的角色变化？
在我开始参与化学研究时，我们所使用的是由塑料和金属丝制成的球棍模型，包含着大小各异的球形的原子。我们在手上摆弄这些模型，脑海中显现出的是三维图景。现在电脑所做的，是将这些模型呈现于屏幕上，对它们进行翻转、对接，让它们彼此发生作用。从我们所能应对的分子数量的角度讲，电脑确实帮我们扩大了研究的范围，而且比以往更精确。当然，现在我们能在电脑上呈现蛋白质结构，而同样的，在我开始做研究时，这些工作是人工完成的，我们都是用金属丝来绑。我想，电脑给我们提供了很大帮助，但即便如此，我仍然会选择使用人工模型。此外，我觉得，对于化学家们来说，能够有一个空间，在眺望窗外时让想象飞扬，有充足的时间让思绪漫步，依然是一件很棒的事！
您是否认为如今的科学家过多的依赖高通量筛选技术（HTS）和自动化？您是否认为他们正在丧失研发工作的基本功？
我并不这么认为，但我想，现在似乎存在一个假设，就是如果能够处理繁复的数据，就会赢；如果报告中有更多的化合物，做了更多的筛选，研究就一定会有结果。但是，事实并非如此。药物研发是一件汇集个人阅历和经验的事，而不是机械呆板的活动。过去数年中，业内一直有这样的期待，就是研发会成为一项机械的活动，过程可以自动化。我仍然认为研发工作本身是属于个人的经历，而且科学家自身的介入，对于一个研究项目来说也是至关重要的。
原文:
Drug Discov Today. 2005 Feb 15;10(4):233-6.
Simon Campbell on the ups and downs of drug discovery and development. Interview by Jayne Carey and Samantha Barton.
Campbell S.
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译者 胡小洁
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