合成“新药猎手”有公式吗|彼岸
Haliaeetus leucocephalus（白头海雕）
远行者说
本期彼岸栏目是新药猎手系列的完结篇，正式引入“新药猎手”的概念。从某种意义上来说，这篇文章也可以作为该系列的起始篇，当然那样就会少一些峰回路转的悬念。彼岸栏目的系列文章在结构上采用模块化设计，每一期文章独立成篇，整个系列首尾呼应，有其内在隐含的次序和脉络。希望带给读者的阅读体验是在观赏一出多幕的舞台剧。
本期研发客将新药猎手系列已经发表的五篇文章加上本篇文章一起结集发表。如果读者一气读完本系列的六篇文章，会对“新药猎手”的概念有一个更立体的理解与体会，同时这种开放式的结构也让读者来融入自己的经验和感悟。我们感谢并欢迎读者过去两个月来通过研发客读者群及其他渠道对彼岸栏目的支持和反馈。这个系列是一个小小的尝试，来验证亚里斯多德的智慧之言：整体大于部分之和。
新药猎手系列向我们描绘了药物发现江湖前辈保罗•杨森，詹姆斯•布莱克，西蒙•坎贝尔和罗伊•瓦格洛斯的足迹。他们的洞见给强生，阿斯利康，葛兰素史克，辉瑞，美国默沙东等跨国药企创造了巨大的价值，更造福了千千万万的病人，同时也将新药发现的方法学和原理不断带入新的高度。
药物研发是一个巨大的全球性产业。在过去大半个世纪中，称得上新药猎手的研发者寥若晨星。这说明要成为新药猎手需要全面的科学训练，出色的天分，和坚强的意志，这注定是一条充满荆棘的窄路。对新药研发的投资者和管理者来说，一名新药猎手所能创造的价值与普通研发人员所带来的价值遵从“幂次定律”（也叫“帕累托分布定律”），可以相差好几个数量级。寻找，培养，认定，支持新药猎手是从事药物研发的最高决策者的核心使命之一。
在这个系列文章和按语中，新药猎手的角色是通过多个比喻来描绘的，从乐队的总指挥，艺术家，工匠，垂钓者，到狩猎者。在这些比喻中蕴含着创新与创造的精神。四位前辈在文章和采访中都强调新药发现不是简单的流水线作业，可以轻易地被工业化和规模化。他们对近年来研发决策过程的僵化死板表示担忧。他们所推崇的研发理念是植根于不断地尝试和迭代，朴实无华，大道至简。
回溯这些前辈的足迹，不免有一些感伤。系列文章中提到的两个具有深厚传统与出色成果的研发中心阿斯利康奥尔德利公园和辉瑞桑威奇都已经不再进行新药发现，规模也大大缩减。这两家公司不约而同地将在英国的新药发现部门迁到剑桥大学城。过去二十多年里，跨国药企不断将位于郊区和乡村的封闭式的大型研发中心转移到位于生命科学基础研究和医学临床研究的热点城市，尤其是波士顿，旧金山，和英国剑桥。这些新的研发中心是开发式，小规模，在氛围和文化上都更像生物科技创业公司。老一辈新药猎手目睹这些剧变，肯定有沧海桑田的感觉。
本系列文章的故事始于比利时小城贝尔塞，西移过英吉利海峡，来到英国的奥尔德利公园和桑威奇，又继续西移，跨过大西洋，来到美国新泽西州的拉威。四位新药猎手的足迹反映了制药行业在全球范围内重心的迁移。药物研发从欧立希在德国的先驱性发现开始，从欧洲大陆延伸到英伦三岛，然后在美国东海岸持续壮大。二十世纪七十年代中，行业技术的前锋继续西移到美国西岸的加州。第一个生物科技公司基因泰克在旧金山湾区诞生，催生了以生物药为基础的生物医药行业，极大地扩展了以小分子化学药为主的传统制药行业的疆域。在生物药领域，又一代新药猎手出现，许多不但是杰出的科学家，也是富有企业家精神的创业者。
2015年，中国的研发客们抚今思昔，追寻行业前辈新药猎手的目光，难免会问：生命医药科技创新的前锋会继续西移，跨过太平洋，在中国引导医药产业升级，孕育下一代新药猎手吗？
我们期待着。
在现今的制药领域，对药物发现的投资仍非常不可预测，特别是现在，基于创新的差异化已经成为一种投资策略。每年，都有大量资金涌入这个行业，然而就算是跟进式新药（“me-too”），成功几率也仅为10%。若要获得预期中可靠的投资回报，所面临的挑战是巨大的（受试药物可能遭遇缺乏转化生物学、发现特异毒性、计划执行不畅、竞争激烈、市场定位不当等诸多问题），且全然不在掌控之中。但不论如何，现在有一点已经显而易见，通过在大中型制药企业中对失败率进行的统计分析结果来看，运作大型项目组合和在每个节点建立决策和项目终止机制的做法已不再能得到理想的结果。近期涌现的小型生物技术和生物制药公司大多只专注于某一个优先的临床项目。这作为一种新的商业模式，在改变着行业项目组合管理的版图及其前景。然而，大多数的这类小公司的成败与其最成熟的项目生死与共。如此一来，整个行业的研发成功率也难有大的改观。
所以，无论是大型还是小型药企的经营，都未能破解如何提高回报率这一困扰，尽管科学在进步、投资额巨大，还有着各种花样翻新的组织重构和决策模式!人们也确实进行了多种尝试：无数整合并购、内部重组、岗位精减、项目组合聚焦以及合资企业（学术界与工业界间或者工业界内部），这些都被视为创新、可持续性发展和价值创造的驱动力。但是，我们并未看到它们从根本上改变眼下的局势。那么，我们该怎么做？
撇开公司规模、聚焦途径、“创新”策略或执行力这些不谈，“新药猎手”对于任何一家制药企业仍然是至关重要的。在过去大约20年时间里，我经常听到这个组合词：“新药猎手”。它看似特指某一类人，但实际上，它是在试图诠释某一类人所具备的特质。自然，如果我们能破解它的内在规律，说不定还能“克隆”出这样的一种模型来，从而依靠它获取成功。这也就引出了以下这些问题，就像我们解读领导者的特质那样：我们如何辨识出他们？如何培养他们？这样的模型是否可以不断规模化？或者说，他们是天生如此吗？
所以，究竟是什么让一位科学家成为新药猎手呢？
我先从一些显而易见的先决条件说起：
经历过扎实的科学传统训练，有多年的实验室经验（这是很重要的一步:亲历亲为、脚踏实地的经验无比珍贵）。
对所有的药物研究，包括成功的和失败的研究经历，都有着深入、近乎渊博的了解，知道它们是如何进行的，包括那些药物的结构、靶标及研究方法。
对数据有饕餮之心（包括所有与项目相关的数据），以输送给他们的“大脑联接图谱”(类似已经形成连接的大脑神经突触地图)。
能及时关注结构-失效关系，在这种关系中，化学或拓扑结构特性会带来一些化学或生物学上的问题，对溶解度，药物吸收、分布、代谢、排泄及毒理，乃至组织的可进入性等会产生负面影响。
能够对研究进展进行总体把握，避免药物研发的失败，并促成有效分子的诞生。而这，实际也就是“药物化学”的真谛所在。
那么现在，我们来看看那些略显隐蔽的要素。也许有人会问，“新药猎手”到底是一门艺术还是科学呢？或者说，是二者的平衡？又或者，其特质更类似于一名垂钓者，而非狩猎者?以下所列，对于“新药猎手”来说也是必不可少的要素:
优秀的个人禀性，懂得在坚韧（知道什么时候才应该放手）与灵活（对其他观点兼收并蓄）之间寻求平衡。
能从数据关系和新现象中“见常人所未见”。
以一种无畏的精神，并且凭借一种灵活的领导能力带领团队或项目进入到并非显而易见的领域。
能就人类疾病和如何将其转化为假说-试验-结果的过程（也就是科学方法！）正确地提问，不因教条和成规而有所偏斜。
以激励的方式带领同事们尝试不同的思维方式（总是重复同样的试验是毫无意义的）。
我倾向于将“新药猎手”比拟成“杰出艺术家”，他们的工作一开始可能不被欣赏，但一旦成功，便能价值剧增。我也在想，我们是需要更多的猎人品质（更具主动性、伺机而动和单向的目标导向）；还是需要更多的垂钓者品质（耐心、诱饵对路、正确的时机和发现目标不对及时放手的能力）。就我的经验来看，新药猎手们都拥有不同的特质（教育、经验和性格），而且很多时候，他们也不一定就能开发出获批上市的新药来，药物审批的过程并不是他们所能掌控的。后者是竞争、临床结论和商业决策综合运作的结果。当一只药物真正获批，并能安全地被患者所用，那真的堪称值得举世庆贺的奇迹。
所以，我欢迎有人能建立上述“新药猎手”的公式或法则；正如毕加索所说的那样：“我从不寻找，我只发现。”
原文
Drug Discov Today. 2015 Jan;20(1):1-2.
Drug hunters incorporated! Is there a formula?
Bennani YL.
本系列文章集
彼岸 新药猎手系列文章之一（第零零陆期）：我眼中的保罗•杨森
彼岸 新药猎手系列文章之二（第零零捌期）：什么是成功的药物发现
彼岸 新药猎手系列文章之三（第零壹壹期）：反思新药研究
彼岸 新药猎手系列文章之四（第零壹肆期）：药物研发界的跌宕起伏
彼岸 新药猎手系列文章之五（第零壹捌期）：除了生物医学，我不会从事其他职业
彼岸 新药猎手系列文章之六（第零贰壹期）：合成“新药猎手”有公式吗
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译者 胡小洁
彼岸——《研发客》公众号专栏
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