创新药价值几何|彼岸
The Voice of Space, 1928
Rene Magritte (马格里特)
远行者说
彼岸栏目的第二个系列叫“河东河西”，聚焦新药研发的核心决策之一：怎样在首创新药（first-in-class）与最佳跟进式新药（best-in-class）之间分配研发资源，构建项目组合来管理风险使商业价值最大化。本系列文章第一篇发表于2002年，最后一篇发表于2013年，时间跨度长达11年。希望让读者们回顾来自各路专家众说纷纭的分析，比较十年间制药行业在这一主题上理念的演进。
本期文章的作者是两位来自著名战略管理咨询公司麦肯锡的两位合伙人。其中一位是Rodney Zemmel, 是麦肯锡纽约办公室负责医药健康行业的主要合伙人之一，在《自然综述药物发现》杂志上发表过多篇文章，在行业中富有影响力。
这篇文章比较了首创新药与最佳跟进式新药的商业价值与研发风险，肯定了跟进式新药的价值潜力和相对低的研发风险。在欧美国家，对新药上市后商业价值的评估经常用的一个指标是上市后第五年的销售额。2001年，医药行业有史以来最成功的跟进式新药之一，辉瑞公司的立普妥，作为第五个上市的他汀类药物，在其上市的第五年，全年销售额达到64亿美元。本期文章发表于2002年，当时的行业背景与文章的结论相当吻合。
读者如果假设自己穿越时空，回到2002年，成为一个大型药企的研发决策者，读了本文的数据，分析和结论，是否会对研发项目组合进行调整呢？能够预见这些调整的长期后果吗？本系列的后续文章会逐渐展开历史的长卷，为您提供更多的观点和数据。
在化学药和生物药研发中，对正确药物靶点的选择，是关键性的决策之一。企业不得不做出的一个基本决择是，如何在跟随“已被证实可靠”的靶点与追寻全新靶点间找到平衡。而有趣的是，被证实可靠的药物靶点实际上数目非常少，大约只有500个。G蛋白偶联受体（GPCRs）就是一类重要的药物靶点，前50只全球最畅销药物中有20%是以它为靶点的，其中不乏许多知名品牌药，如开瑞坦（Claritin）、再普乐（Zyprexa）、善胃得（Zantac）和科素亚（Cozaar）。
在过去20年里，G蛋白偶联受体作为药物靶点所得到的成功，引得在某些领域里也出现了类似的有重要意义的模仿，如治疗高血压的β-受体阻断剂。因此，据估计，市场上50%的药物是以G蛋白偶联受体为靶点。查尔姆斯和贝汉关于成性激活型G蛋白偶联受体在药物靶点方面的论述，对如何在涵盖多个全新的和已知药物靶点的G蛋白偶联受体中寻找靶点的讨论提出了有价值的真知灼见。
那么，药企在寻求新靶点的这个方向上，究竟该花费多大的精力呢？这个问题，其实也是如今药企项目组合管理中所遭遇的最大挑战。找到最佳的平衡点，项目组合才能在将来创造巨大的价值。
聚焦全新靶点
在过去10年里，许多制药企业开始将焦点转到开发“首创新药”上来。这一决策的驱动力是来自于像百忧解（抗抑郁药）这类药物的成功、对新重磅炸弹药物在财务贡献上的高期望，以及担忧管理式医疗可能会减少“跟进式创新”（me-too）药物的机会。对新药的需求持续增长的同时，技术的进步也是巨大的，尤其是在高通量筛选技术方面更为显著，如基因组学，这些进步已经使得许多科学家和制药行业高管们相信，在这个行业中，辨别和寻求新靶点的能力很快就会有变革性的提升。
因此，从上世纪90年代开始，很多制药企业就开始将研发资金投向新靶点上。根据最近的研究显示，大部分制药企业将60%-70%的研发项目组合分配到了发掘新靶点上。所以今天，鉴于很多企业已经在开发新靶点这一方向上有了近10年的努力，是时候问一问：新药究竟创造了多少价值？
全新药并没有更高回报
在最近的一项研究中，研究者将位列全球前15位的药企在1991年至2000年间上市的产品分成了两类：无先例新药（unprecedented）/全新药物和有先例新药（precedented）。分析显示，全新药物具有更高的风险，其临床开发生存率为5%，而相比之下，有先例新药的生存率为8%。而且，全新药物的高风险并未带来高回报，这些药物在美国市场上的平均销售现值为28亿美元，而有先例新药物的这一数额为36亿美元。如果按照在首创新药上市后2~15年里是否跟随进入市场这一标准来划分，有先例新药则可以被分为“快速跟随者”，“差异化者”和“晚到者”，快速跟随者所获得的收益是最大的，但差异化者甚至晚到者也有机会收获不小的财富。实际上，上世纪90年代上市的31个重磅炸弹药物中（年销售额在10亿美元以上的药物），74%（23个）来自于有先例新药路径。
对药物发现的影响
第一条关键信息是，对于已知靶点，仍有尚待开发的价值。这一点，在过去是如此，在可以预见的将来，亦是如此。新药的价格形成于各个市场上与日俱增的压力之下，在这种处境中，所有的新药都需要去证明，与现有药物相比，它在疗效上、降低副作用上和提升用药的便利性和有效性上，做出了显著的改进。但是，针对已知的靶点也可以开发出在临床上能明显改善治疗效果的新分子，那么，这类药物不见得等同于低价值的、跟随型的药物。
这就引出了第二条关键信息，药物研发机构应该重新考虑其研发项目组合中靶点的总体分布。部分公司将需要做出自己的选择，来决定与已知药物靶点相比，对全新靶点的关注度要达到何种程度。而对于那些过度依赖于全新药物靶点的项目，公司必须对其风险进行谨慎的评估。如何平衡产品项目组合，并没有一定之规。但从总体上来说，研发机构应首先详尽考察那些针对已被验证的靶点开发的新化合物所能具备的效用，再考虑是否采用针对新靶点开发的新型化合物。
第三条信息是，对于针对新靶点的研发流程，制药公司需要做出重大改进。有分析指出，如果依照现行的“高通量，高新颖性”方法，不做根本性的改善，发现新化学实体（NCE）的成本将变得越来越高昂。特别是，在生物学验证阶段和在最终会带领研究进入II期“概念验证”阶段的早期临床阶段，都需要进行重大的改进。这些改进可能是针对研发流程的，包括决定某些化合物是否需要向前推进的决策程序，还有对新型技术的投资，比如有预测功用的毒理学工具、结构蛋白质组学和临床基因组学/药物基因组学工具。但是，对新技术的投入，也一定要与对来自生物学家、化学家和药学家的最顶尖实验科学的投入并行不悖，这样才能获得真正意义上的改进。
现在许多畅销类药物都是以G蛋白偶联受体为基础开发出来的。很多制药企业已经将研发项目转向新靶点药物，期望能凭此开发出更多的首创新药。但基于新靶点开发的药物所创造的平均价值，比基于已知靶点开发的药物要低，而且失败的风险性更大。在过去数十年里，许多制药公司专注于寻找新靶点，但就产出率来说，高通量、高新颖性的方法又带来了多大的影响呢？
原文
Value of novelty?
Ma P, Zemmel R.
Nat Rev Drug Discov. 2002 Aug;1(8):571-2.
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译者 胡小洁
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