追寻最佳|彼岸
Pink Belles, Tattered Skies, 1930
Rene Magritte (马格里特)
远行者说
本期彼岸栏目文章是 “河东河西”系列的第二篇，是上一篇文章的自然延伸，作者还是麦肯锡咨询公司医药健康领域的两位专家。第二作者与上篇一样，是Rodney Zemmel (罗德尼·泽谋)。 本文发表于2003年，第一作者Bruce Booth (布鲁斯·布斯) 当时是麦肯锡的助理合伙人，年轻有为，有望晋升为合伙人。文章用更多的数据分析进一步证明了同类跟进型新药的价值，这是一个多少有些出人意料的结论。据说布斯博士凭借这项工作获得麦肯锡内部医药健康领域的年度杰出成就奖。项目完成后，他跨界参与了一个与私募基金行业相关的咨询项目，运用与本文类似的方法学，得出了一些颇具新意的结论。布斯随即华丽转身，离开咨询业，加入投资界，成为美国生物医药风险投资领域最有影响力的投资者之一。这当然是后话，彼岸栏目今后会专文另行介绍布斯博士的投资心法。
上周彼岸栏目本系列第一篇文章发表后，收到不少读者反馈，指出现在是首创新药时代。我们感谢读者的关注和细心。本系列后续文章会在这个主题上展开，希望带给读者的不是一个非黑即白的简单结论，而是探讨这些结论后的时代背景与方法学。
全球制药行业是一个充满了创新，竞争，和矛盾的行业。很少有一个行业直接间接地集聚了这么多的“聪明人”：无论是拥有高学历的技术专家和科学家，还是积累了大量临床经验的医生，富有创意的营销者，与执行力超强的销售冠军。除此之外，还有眼光长远的投资者和思维敏捷出色的咨询顾问（包括本文的两位作者）。说来奇怪，居然这么多的有识之士，集思广益，调动了海量的资金和资源，新药研发生产率的低下却依然一直是行业面临的最大挑战，这是为什么呢？
新药研发战略的一个独特难点是在于药物研发的超长周期（十年以上）和巨大风险（10%以下的临床累积成功率）。在任何一个时间点作研发决策，需要考虑的是十年以后病人未满足的需要，市场竞争环境，监管部门的态度与付费方的价值判断。然而，支持这些决策的数据往往来自上一个产品周期。比如本文发表于2003年，结论来自于1990年到2000年的市场数据。那么将这些数据引申到2013年以后，有多少可信度呢？中国有句古话：三十年河东，三十年河西。在医药研发领域，十年之间行业就可能遭遇剧变。这对研发决策者的前瞻力和判断力是一个极大的考验。
新药研发战略的另一个独特之处在于研发项目组合的风险管理。大型跨国药企的新药研发管线上往往有上百个项目，涵括不同疾病领域与研发阶段。对这些项目组合风险的正确评估，测算与管理需要专门的定性定量工具，框架与方法学。作为研发管理者和决策者，最重要的职能之一是在决定新药价值的四个相关驱动因素之间找到一个动态的平衡。这四个因素包括研发注册风险（成功概率），商业价值，时间，和研发费用。如果在项目组合层面，还要加上项目数量和组合规模的因素。从这个角度来说，新药研发决策管理者必须具备大型基金投资经理的理性与直觉，再加上他们对基础与临床科学数据的理解和判断，才能构建持续创新的研发管线。
本文的分析重点是新药上市后的商业价值。其实文章也折射出一个深层次的时代背景。在21世纪初，全球制药行业对新药研发的失败率作了深入的回溯性研究，基于对上世纪九十年代的研发成败的分析，认为新药失败的最大原因来自于安全性和毒理性因素。所以研发的核心策略是规避安全性的风险。本文及本系列上一篇文章都强调首创新药的风险，又指出跟进式新药在价值上的潜力，似乎为药企指出了一条明路。那就是将研发资源调整转移到跟进式新药，将其作为研发重点。假如有些药企真的采用了这种战略, 十年之后成败如何呢？本系列后续文章会从几个不同角度继续探讨解读。
原文 布鲁斯·布斯 Bruce Booth
原文 罗德尼·泽谋 Rodney Zemmel
编译 小洁
“先行者难获利”是19世纪家喻户晓的企业家安德鲁·卡耐基的名言。而或许有点让人意外的是，这句曾用来描述钢铁产业的名言，如今同样适用于的制药行业。尽管按照制药业的传统思维，同类首创药物的诞生才能创造远超寻常的价值，但最近，我们与业内同行们却发现，成为“最佳”而非第一的药物，才在行业历史上创造了更丰盛的价值。这个行业过往所创造的许多价值，不是来自于针对全新靶点开发的全新药物，而是那些对已知化合物在疗效上进行改进或减少了副作用的跟进式药物。业内的大多数重磅炸弹类药物，在临床上就是作为同类最佳新品而开发的，只有极少数是首创药物。
首创并非最佳
当然，商业上的成功多归功于具有临床价值和创新价值的产品开发。但我们发现，在过去10年里，制药业绝大部分的价值并非由具有新作用机理的首创新药创造——这一时期大多数重磅炸弹药物都已有确定的作用机理。由15家位居前列的制药企业在1991至2000年间上市的32种重磅炸弹药物中，有75%是直接针对已获临床证实的药理学靶点的。有几种药物作用机理已经成为多个重磅炸弹药物的靶点，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、3-羟甲基-3-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、组胺H1受体拮抗剂和质子泵抑制剂。
此外，我们的分析显示，那些旨在成为同类最佳、围绕着已获临床验证的机理开发的创新药，与同类最新药相比，给行业带来了更大的价值。依照进入研发阶段时的“作用机理”状态，我们对排名前15位的药企在1991至2000年间上市的药物进行了划分。例如，有的药物是针对新靶点（尚未显示对临床治疗有益）进行研发的，我们称其为“全新”药物。那些针对尚无新药上市但作用机理已获临床验证（如有些药尚处于III期临床阶段）的药物，我们称为“快速跟进者”。最后，那些针对已上市药物的作用机理开发的药物，被称为“差异化者”或是“后来者”。一般来说，全新药包括那些在发现首创作用机理后0~2年内上市的药物，快速跟进者是在这一发现后的2~5年间进入市场，差异化者则在5~15年间上市，而后来者，则是在作用机理明确的药物首次入市后的15年之后才姗姗来迟。这些时间间隔仅仅是近似值，正如上文所述，对所有药物的划分，是将它们在进入研发程序时的状态与行业内的药理机制研究状态进行对比后来确定的。
我们的研究发现，在过去10年中，首创新药并未比同类跟进型药物创造更多的价值。导致这一结果的原因很多，但最主要的一点是，跟进型药物通过对临床试验策略的改进，实现了自身的差异化。这类临床创新，将很有可能继续成为制药行业内一个重要的价值源泉。这个观察所得——成为最佳比成为第一更重要——引领着我们对业内最成功产品的表现进行了考察。我们聚焦于那些最重要的治疗领域的细分类型，对80多个品牌药进行了分析，在4个关键维度中对它们进行了比较：有效性（例如对主要适应症的治疗有效性）；安全性（例如副作用、禁忌症和药物相互作用）；适应症（例如药品说明书列出的适应症数量和类型）；便利性（例如服用剂量的频次和配方）。借由这一分析，我们得出了4个关键的临床研发主题和一些投资方向。
投资方向
这些研发主题使我们得出这样几个值得药企研发管理者思考的结论。临床试验策略需要将实现差异化的可能性和既定项目所具有的不确定性考虑在内。特别是，研发管理者应该对四类临床试验项目有所警惕。
过于激进的首创新药方案。投资与实际要承担的风险相符吗？没有清晰的、具有成本效益的路径，这种首创新药方案就具有极高的投资风险。
在过多的药物属性领域里参与竞争，或忽略了一个致命缺陷。大多数新药在一个或两个主要的属性上寻求差异化。将试验项目的目标集中在初步对药物差异化的一个关键点进行确证，会是一个聪明的投资项目。同样的，研发管理者应慎重推进那些在研药物至少有一个属性低于行业平均水平的项目。不管这个项目从其他维度来看多有优势，通常它都不太可能通过市场营销来克服这样一个缺点。
在有其他选择时仍在功效上追求差异化。大多数药物类型不是依照功效来差异化的；了解在同类药物中实现差异化的基础很关键（这反映了当下的治疗中未被满足的重要需求）。与在功效上寻求差异性相比，在药物安全性、药代动力学和用药便利性上来实现这一目的可能更可取且易于实现。
总是在药品说明书扩展竞赛中“求大”。在临床试验策略中，需对必要的适应症进行长期考察，以参与到特定治疗领域的竞争中，其中包括对试验项目广度和深度的衡量，以及项目所需的投资和人力。范围广的药品说明书将一直都会很重要，同时，添加新适应症会越来越有必要性，而且费用高昂，尤其在大类普药中，更是如此。但管理者们要考虑的是，相较于那些随后可能会添加上去的适应症，最初的药品说明书所侧重的是什么。这一决定将很大程度上影响临床项目的风险和回报状况，也会给竞争对手的行为带来重要影响。在路径的选择上过于狭窄，会让差异化难以实现，但路径过于宽广，也会对项目的经济收益产生消极影响，并极大地增加失败的风险。
结论
显然，制药业的研发生产率正面临着艰难的处境。高启的成本、远比期望中来得更加缓慢的研发新模式、愈加激烈的竞争和渐增的主要市场支付方的压力，以及空前严格的法规标准，都让这个行业倍感压力。然而，在其他行业分析师们哀叹制药业的创新前景时，我们仍然对这一行业长期的创新潜力保持乐观，因为，现在仍有大量未得到满足的需求，就算在一些成熟的治疗领域，它们也存在，此外，行业中真实具备的在全新作用机理和功效改善之外实现差异化的能力，也使我们相信，持续的医疗创新和价值创造拥有强劲的前景。在成本、市场竞争和法规上都面临挑战的大背景下，如何优化候选新药的临床试验策略，就显得更加重要。找到一个深思熟虑的差异化路径是关键所在，它将抬高全行业的临床开发策略水准及其绩效。
原文
Nat Rev Drug Discov. 2003 Oct;2(10):838-41.
Quest for the best.
Booth B, Zemmel R.
本系列其余文章
彼岸 河东河西系列文章之一（第零贰肆期）：创新药价值几何
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译者 胡小洁
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