跟进式药物：同台竞技还是模仿|彼岸
Rene Magritte (马格里特)
远行者说
本期彼岸栏目文章是 “河东河西”系列的第三篇，继续深入分析跟进式创新（me-too）药研发。本文发表于2011年，与本系列上两篇文章相比，时间跨度近十年。我推荐这篇文章不仅因为它的结论耐人寻味，还因为它的作者及其机构在行业中特殊的地位。
约瑟夫·迪马斯多年领导塔夫茨大学药物开发研究中心。这是一个专门研究新药研发经济学的学术机构，积累了全行业最完善的关于研发费用与研发生产率的历史数据。迪马斯和他的团队定期发布对新药研发平均费用的分析。在过去十几年中，研究开发一个创新药的平均费用从2003年的8亿美元逐渐上升到2014年的26亿美元以上。这条日益上升的曲线，像一道魔咒一样，折射出西方制药行业内研发负责人、企业决策者、机构投资者和创业者必须面对的冷酷现实。为应对新药研发生产率的挑战，全球制药行业经历了痛苦漫长的重组和并购，也催生了一系列研发模式、投资策略与科学创新上的变革。
本文的分析是基于1960年至2003年的美国行业数据，这充分显示了塔夫茨大学药物开发研究中心的底蕴与执着。新药研发行业虽然投资巨大，从业人数众多，但是一个研究机构能从1976年开始，几十年如一日，用同样的严谨标准来收集、整理和分析这些数据，并且通过同行评议的方式发表所有的研究成果，为整个行业所用。这从一个侧面反映了美国制药行业的决策者对长周期宏观数据的重视。塔夫茨大学药物开发研究中心是全球新药研发生态系统中一个独一无二的重要成员。
本文的结论有些出人意料，启发我们从更深层次看待跟进式新药（follow-on drug）与首创新药（first-in-class drug）的区别。通常意义上的首创与跟进是从新药上市的时间先后来判断的。这与新药研发项目立项启动的时间先后是两码事。正如文章的数据分析所揭示的，所谓的首创与跟进新药更多地展示的是结果，而非动机与意愿。这是基于美国制药行业的分析。
同样的两个概念放在中国制药行业今天的大环境中，其内涵又有所不同。在中国制药行业中所指的跟进式新药，是指项目立项启动时西方首创新药已经上市还是指西方新药刚刚完成临床概念验证？这两个不同定义所对应的研发途径与风险回报有很大区别，值得中国的研发客们仔细斟酌。
本文将针对特定机理类型的新药研发比喻成一场竞赛。这是一场日益全球化的竞赛。在互联网和数字媒体驱动下，所有在基础科学与临床试验上的重大突破都会瞬间传遍全球。今年美国芝加哥ASCO会议上关于肿瘤免疫疗法与嵌合抗原受体CAR-T的最新临床数据的会议报告可以通过微信群越过太平洋，实时转发给国内同行。传播技术和渠道的革命给了新兴市场国家的新药研发者一个学习和追赶西方的机会。在过去十多年里，越来越多的来自中国的新药研发机构和团队摩拳擦掌，开始参与到这场全球性的竞赛中。我们希望彼岸栏目“河东河西”系列文章能给中国的研发客们就选择首创还是跟进式新药研发的方向上一点支持、一点鼓励。
原文：约瑟夫·A·迪马斯（Joseph A.DiMasi）
原文：劳拉·B·法登（Laura B.Faden）
编译：小洁
对跟进式创新药（me-too）研发的批评常会暗含一种假设，即认为这类药的开发在首创新药（first-in-class）在临床和商业上获得成功之后。但是，考虑到药物研发通常需要10-15年，以及我们对所谓的跟进式药物（follow-on）进入特定治疗领域的时机的统计结果显示，这类药物的核心研发工作必须在突破性药物获批前就开始。
为了针对不同的研发阶段来探讨这个问题，我们采用了塔夫茨大学药物开发研究中心的数据，这些数据对所涉机理类型（classes）中的药物研发的里程碑进行了统计。
上世纪80年代末以来上市的所有药物机理类型中，至少有一个跟进式药物是在首创新药获批前就合成成功，从那个时期开始，在近乎所有的药物机理类型中，有一部分跟进式药物的首次药理学实验在首创新药获批前开始。确实如此，80年代末以来，在80%的药物机理类型中，至少有一个跟进式药物在同类首创新药获批前就铺开了临床试验。80年代初至今，至少在一半的药物机理类型中，跟进式药物的新药临床试验申请（IND）在首创新药获批前就完成了，90年代初开始，这一比例达到89%。80年代初以后的各个时期，至少占一半的药物机理类型中，有一个跟进式药物在首创新药获批前开启了II期临床试验。80年代末开始，64%的药物机理类型中至少有一个跟进式药物在同类首创新药获批前开启III期临床，90年代末开始，这一比例提高到88%。
附表（未摘录）呈现了在首创新药获批前就已达到不同研发节点的跟进式药物的比例。80年代末以来有首创新药上市的药物机理类型中，所有跟进式药物的合成在同类首创新药获批前就完成了。同样的，1990年以后有首创新药获批的药物机理类型中，超过80%的跟进式药物在新药获批前就已经在全球的某个地方进行临床试验了。此外，90年代末以来有首创新药上市的药物机理类型中，跟进式药物在同类首创新药获批前进入II期临床的比例超过70%，进入III期临床的比例超过60%。
为了进一步探究跟进式药物研发的真实情况，考虑到药物专利申请通常在临床试验前提出，我们还考察了跟进式药物首次提出美国专利申请，和全球首项专利申请的时间与相对应的首创新药获批时间之间的关系。70年代以来有首创新药获批的药物机理类型中，至少有一个跟进式药物在同类首创新药获批前完成全球专利申请的占90%，跟进式药物在首创新药获批前在美国完成首次专利申请的占89%。90年代初以来有首创新药获批的药物机理类型中，跟进式药物在首创新药获批前完成首次全球专利申请或美国专利申请的占98%。
跟进式药物在首创新药获批前进行首次专利申请的比例数据，比研发里程碑数据更有说服力。但专利申请的结果，如果说不至于令人震惊，也至少与研发节点一致。我们考察了90年代以来有首创新药获批的各个时期，有91%的跟进式药物在同类首创新药获批前就在美国完成了专利申请。
这些结论表明，新药研发更适于被看成是一场竞赛，看谁能在某个新的治疗领域最先进入市场，而不是对已有研发成果进行低风险的模仿。
首创新药和同类跟进式药物的研发历程对比进一步支持了这一结论。如图b中所示，首个新药在1990~2003年间上市的药物类型中，有近1/3的跟进式药物在同类首创新药之前在美国或其他地区进入临床试验。另外，同时期，大约有一半的跟进式药物先于首创新药提出美国专利或全球专利申请。因此，就专利申请的时间点来看，某个药物类型中首个获批药物大概只处于同类药物的中游位置。
研发竞争与创新
对特定机理类型跟进式药物进入市场的时机进行分析，得出的结论是，随着时间推移，首创新药免于遭受跟进式药物直接挑战的时间显著缩短。尽管最新的数据(2000~2003年间获批的首创新药)显示，与90年代末相比，同类药物中第二个新加入者进入市场的时间略有延长，但这期间跟进式药物的入市速度仍大大超过分析中提到的更早的时期。
来自药物市场供需双方的诸多因素加剧了各个药物类型的竞争。这些因素包括：生物医药科学的发展带来的机会越来越多；药物研究方式的转变加大了科学网络互通有无；立法让仿制药入市名正言顺；管理式医疗和国外报销机构对药价的敏感度更高；处方药保险报销范围扩展到更广泛的人群。
总之，我们对首创新药和跟进式药物的开发和专利申请历程的考察所得表明，最近这些年，各个机理类型的新药开发在同步进行。从90年代初开始，近1/3的跟进式药物先于同类获批的首创新药开展临床试验。同期，还有很大一部分跟进式药物在首创新药获批前就进入到后期临床阶段或注册审评。而同期各药物机理类型的专利申请情况就更让人意外了，近乎一半的在研跟进式药物先于同类首创新药提出了美国或全球专利申请。
药物研发通常被描述为一场竞赛，多家企业竞相开发某一类具有相似的化学结构或相同作用机理的新药，竞逐成为率先通过上市审批的首创新药。对同一机理类别中首创新药和跟进式创新物研发的创新价值，所做的一些区分可能具有误导性。且不谈对药品定价的影响，由于同一类型中的不同药物对个体的治疗效果不同，这样的研发竞争能促使开发者发现更多获得安全、有效治疗的患者人群。这对于药物研发资源的优化分配来说，意义重大。与其他领域的研发模式一样，以多条同时独立进行的路径来支持创新，才最有可能解决问题，这里的路径指的就是试验中的多个同类型新药。
原文
Competitiveness in follow-on drug R&D: a race or imitation?
DiMasi JA, Faden LB.
Nat Rev Drug Discov. 2011 Jan;10(1):23-7.
本系列其余文章
彼岸 河东河西系列文章之一（第零贰肆期）：创新药价值几何
彼岸 河东河西系列文章之二（第零贰柒期）：追寻最佳
请关注研发客公众号，阅读以往文章。
原创文章，研发客版权，请勿转载。
如需转载请联系我们获得授权
PharmaDJ@outlook.com
译者 胡小洁
彼岸——《研发客》公众号专栏
一幅画 一段按语 一篇英文摘译
回首：新药研发的峰峦叠嶂
前瞻：技术投资的机会潜力
时评：行业热点的跟踪分析
跨界：战略创新的颠覆迭代