简单me-too行不通了怎么办|正见
前面的道路一片黑暗，需要开发者一点一点送去光亮，研发人员需要和审评人员不断沟通，就像挖隧道一样，一人一头往中间挖，期间要不断地调整方向，隧道才会顺利贯通。
在制药界，2013年是印祥年，2015年是先平年，埃沙替尼和西达本胺的上市分别成为中国跟进式创新药（Me-better）和首创新药（First in class）的成功范例，这两个新药挑起了同行的广泛争论：国内制药企业到底要走一条怎样的创新之路？
从2013年CFDA批准的药物临床试验批件来看，国内企业申报的1.1类创新药主要集中在跟进式创新品种上，如江苏恒瑞医药申报的用于治疗糖尿病的SGLT2抑制剂，和记黄埔的抗肿瘤药物c-Met抑制剂等，作用于这些治疗靶点的首创药物均在国外市场获批。
走跟进式创新路线是目前国内大多数创新药企业的优先选择，但也有财大气粗的老牌制药集团及海归实验室在向首创新药发出挑战。
广药集团2014年曾对外宣称，其研发管线中的产品HQP7015，用于MDM2-p53蛋白高度表达或基因扩增诱导的骨肉瘤、肝癌、胃癌等的治疗，目前全球作用于该靶点的同类药物均处于研发阶段。
然而大多数企业对于未来两者之间如何选择感到迷茫的主要原因在于国内创新药企业真正上市的1.1类药物数量十分稀少，大多数申请项目还处于新药临床试验(IND)申报甚至临床前阶段，所以国内市场上没有足够的案例分析到底中国企业的精力是集中于跟进式创新还是首创新药，最终能否获得更大收益，此时很有必要借鉴国外经验。
首创新药激动人心
首创药物是一类作用于全新靶点的治疗药物，具有全新化学结构，上市后市场上没有同类竞争产品，但产品研发阶段投入高、失败风险极大。
根据经济学理论，高风险亦有高回报，所以首创药物被欧美实力雄厚的制药企业争相追随。首创药物的诞生通常能填补临床急切需求的空白，上市后市场会迅速打开。这方面吉利德公司丙肝治疗药物索非布韦片的表现令全球药物研发者印象深刻，97%的治愈率让这个上市短短一年的天价药物被医生和患者高度追捧，销售额已突破百亿美元，公司迅速挤入了全球前十大制药企业的榜单。而吉利德的有力竞争者，艾博维的丙肝鸡尾酒疗法，至今仍未上市，全球巨大的市场份额被一家公司独霸。
透过首创药物表面的辉煌，直视研发过程，可以看到首创药物的背后凝结的是科学和智慧，正如爱迪生所说的成功来自于1%的灵感加上99%的汗水。
这百分之一的灵感首先是基础医学对药物新作用靶点的发现。到目前为止，全球已上市的药物作用靶点有300多个，仍有200多个处于临床研究阶段，但这些靶点由国内科学家最先发现的数目寥寥无几。根据精准医疗的理论，从药物的作用靶点出发开发新药，能够缩短药物研发时间，降低药物研发成本。根据过往的统计数据，按照传统方法发现的药物进入Ⅲ期临床后的失败率仍有50%，所以靶点发现已成为药物研发的咽喉。
其次，首创药物对开发者最大的挑战在于，开发者要当好游戏规则制定者的角色。曾在美国FDA药品研究与审评中心担任了10年审评员的龚兆龙认为，不论在临床前还是临床研究阶段，首创药物的评价标准都没有先例可以参考，研究者在开发过程中要不断对药物的评价指标进行创新。
对于首创药物而言，可谓前面的道路一片黑暗，需要开发者一点一点送去光亮，同时研发人员需要就这些评价指标和审评人员不断沟通，就像挖隧道一样，一人一头往中间挖，期间要不断调整方向，隧道才会顺利贯通。”
跟随一定要有超越
做跟进式创新药物的一部分人由于看到开发首创药物的难度太大，于是转行，那么跟进式创新药物目前的研究行情又如何呢？
《研发客》彼岸栏目《创新药价值几何》一文提到的案例被津津乐道，辉瑞的阿托伐他汀钙（立普妥）作为降脂他汀类药物在全球第5个上市，不但没有在销量上名落孙山，反而将前4个药物远远甩开，多年霸据全球前十大销量药物榜单，从上市开始至今累计销售额超过千亿美元，是医药史上第一个突破千亿美元大关的“重磅炸弹”药物。
从现在的角度反思该药后军突起的原因，很多人愿意把它归结于更好的疗效和更小的副作用，不少临床医生认为它降脂的效果要优于前面几个上市产品。
还有一个被FDA以“突破性药物”上市的依鲁替尼，它的适应症是套细胞淋巴瘤（一种罕见淋巴瘤），据著名财经网站Bidness Etc分析，该药在2015年销售额将超过10亿美元，2018年则能达到40亿美元。
依鲁替尼和达沙替尼、伊马替尼同样继承了替尼类药物一贯用于治疗血液肿瘤的传统，达沙替尼的适应症是费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病，而伊马替尼则用于慢性髓性白血病。这一类药物的结构上有相似性，但适应症上彼此走的都是差异化竞争路线，做到了在各自治疗领域最佳跟进甚至首创。
当年的研发环境也要求跟进式创新药品要做出差异化才有生存空间，过去首创药的治愈率只有70%，所以跟进式创新药物如果能把治愈率提高到90%，这样的创新依然很有意义，而最近上市的首创药物有些治愈率已超过95%，后面的跟随者如果将治愈率提高到96%则没有太大的临床意义。
另外，差异化的产品如果结合精准医疗的理念，找到药品具体作用的人群，如具有某个特殊的基因突变，这样的患者在人群中的比例会很少，这类药物的临床试验成功率会大大提高，同时很可能被列入罕见病治疗药物而获得相关优惠政策。
想做跟进式创新药物的公司的动作也在加快，益德阳光生物总经理刘宏宇说，他们公司走的也是跟进式创新的战略，但是跟进的时间提前到了II期临床，在首创药物进行到II期临床的时候公司就开始了自己的跟进式开发，现在首创药物也才刚刚做到III期临床。
"我们的药的药虽然是仿创，但是对药品的结构进行了修饰，绕开了首创药的专利壁垒，提高了药品的成药性，同时将在研的两个药品的适应症拓展到了诺如病毒感染和软骨微创修复两种罕见疾病的治疗。"刘宏宇说。由此看来，拓展首创新药适应症也成为了一些做跟进式新药创新企业的跟进研发战略选择。
下面的案例可能会让想做简单的跟进药物开发的研究者更加沮丧。
各国药监部门和医保支付部门给创新药设置的门槛越来越高，最近糖尿病仿创新药DPP4抑制剂Tradjenta和SGLT2抑制剂Forxiga先后退出德国市场，因为德国政府拒绝为没有显著临床优势的新药支付高价；英国国家卫生与临床优化研究所已拒绝为多个新药按创新产品进行支付；2013年美国斯隆癌症中心的3名医生又成功迫使赛诺菲的抗癌药物Zaltrap降价50%。很明显，上市流通的多个环节已经开始抵触没有区分的跟进药物。
要做首创新药还是跟进式新药已没有太多争论意义，所有首创药物都是向着Best in class的目标去的，而所有的创新药研究者也都希望自己的药是全球第一个上市，最终谁的第一个更多决定于运气，谁是最好则决定于临床需求和临床数据，龚兆龙说：“满足未满足的临床需求以及让开发的药物患者的获益尽可能大于风险才是王道。”
一个药物从研发到上市一定是十年磨一剑的艰苦磨练，不论是埃克替尼还是西达本胺都经历了漫漫十年研发路，没有哪一条是捷径，想选择一条捷径而来讨论是要做首创药还是跟进式创新药，市场终究不会给予丰厚的回报。
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作者 施樱子
正见——《研发客》公众号专栏
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于方寸中闻正见
为什么叫《研发客》
新药研发是一条河，它的左岸是法规，右岸是资本，上游是人类对健康不断的追求，中游是科学的进步与技术创新，下游是市场的有序竞争。在全球新药同步开发的大环境下，“研发客”如候鸟般迁徙，敏锐地觉察中国的机遇。在《研发客》里，我们邀请研发圈内时尚达人，聚焦创新药研发生态群体，用一篇篇文章，具象出研发河流两岸的生动画面。