被低估的靶点多样性|彼岸
The battle of Argonne,1959
ReneMagritte (马格里特)
远行者说
本期彼岸栏目是针对西方制药行业新药研发靶点重叠程度的首次系统性分析。这是“河东河西”系列的第四篇。如果说上一篇文章是从纵向维度来分析行业首创新药与跟进式新药在40多年间的演进，那么本文则是一份横向分析，基于2011年这一个时间点，从靶点新颖性、临床试验阶段、制药公司研发管线等几个角度来深入揭示行业内新药靶点的重叠程度。
我推荐这篇文章是因为它提供了一个独特的机会来审视全球十大制药公司的研发管线及其对新药靶点新颖性的研发投资战略。本文的分析清晰地指出，在这些公司的研发项目组合中，竞争激烈的靶点和没有竞争的靶点之间有一个动态的平衡。它们的研发管线中有相当部分的针对新颖靶点的项目是不存在竞争的。作为研发投资的管理者与决策者，怎样建立并维持这样一个平衡的项目组合，是科学也是艺术。它需要对相关疾病领域的基础研究与临床科学有深入的了解，也需要对不同竞争程度的项目所具有的内在和外在风险以及回报有清醒的预期。
行业新闻媒体对新药研发的报道往往会聚焦于少数热点。热点可能是新的技术平台（比如嵌合抗原受体CAR-T）、新的靶点（比如肿瘤免疫检验点抑制剂靶点 PD-1/PD-L1），或特定疾病领域或适应症（比如丙肝）。在社交媒体和碎片化阅读盛行的今天，标题必须包括特定热词来抓住读者的注意力，这就使得行业的关注点进一步趋同。这样的报道也许给人一种错觉，仿佛制药行业是千军万马过独木桥，将多数的研发经费投入到同样的少数靶点和机理。
本文的作者们供职于跨国药企葛兰素史克，该分析为制药行业包括大型全球性药企的新药研发创新程度提供了有理有据的辩解，说明新药研发靶点选择是多元化的。当然，这是西方制药行业的数据。如果有人能用类似的方法对中国制药行业的研发管线进行分析，并比较中西方在这个研发决策要点上战略的异同，一定很有意义。
原文：潘卡吉•阿加瓦尔(Pankaj Agarwal)
原文：菲利普•萨休(Philippe Sanseau)
原文：隆•R•卡尔东(Lon R.Cardon)
编译：小洁现在一种普遍的观点认为（但并没有发表的文献数据支持），药物研发中的创新有限，原因是，药企总是倾向于竞逐同一个药物靶点，进而开发出多个同靶点创新药。尽管导致这一结果的原因是企业间的竞争，而非彼此效仿，但在药物靶点上的重复研究则会削弱研发效果，因为一旦某个靶点在开发上遇阻，多家公司的项目都会重蹈覆辙，使得业已捉襟见肘的药物研发成本雪上加霜。但是，若在靶点研究上太少交集，也可能效果不佳，因为多个团队和化合物所取得的进展，也能促进对某一特定靶点和/或路径更为科学的理解，最终协助药物研发走向成功。
在当前的行业产品线中，靶点的重叠达到了何种程度?我们首次试图对此进行系统性的分析。从Citeline公司的“药物项目”（Pharmaprojects）数据库中，我们选取了各个机构（包括非盈利机构）正在进行中的临床前或临床项目中的所有人体靶点。这些靶点共包括1251个人体蛋白靶点，其中1027个已成为药物的选择性靶点；也就是说，在所分析的药物研发项目记录中，只列出了作为靶点的单个蛋白。如果研发计划涉及多个靶点（比如以多个蛋白为靶点的抗肿瘤类激酶抑制剂），就不选择，因为在多靶点中判断新颖性和重叠情况会带有主观性。此项分析也不包括抗感染类靶点，因为它们一般是非人体蛋白。
分析
图1a（未引用）中显示了这1027个蛋白靶点中每一个的竞争者数量。总的来看，这些靶点中，有26%成为5家以上机构的竞逐对象，有1家以上机构在进行研究的靶点占58%，这就给药企在研靶点趋同这一论点提供了支持。
我们进一步研究了两个靶点子集：“已验证靶点”和“全新靶点”。在第一个包含247个“已验证靶点”子集中，数据显示，已至少有一个对相应蛋白质具有选择性作用的药物获批。第二个包含712个“全新靶点”的子集中，无论是选择性作用于靶蛋白，还是作用于靶点或同类其他靶点，都还没有药物获批。
已验证靶点子集和全新靶点子集揭示出一个互补的趋势。绝大多数已验证靶点（88%）受到多家公司追逐。确实，有64%的已验证靶点获得了4家以上制药公司的青睐。针对这些靶点，以在研的分子属性为基础，许多工作都在紧锣密鼓地跟进，包括递药、制剂、给药方案、地理市场划分、药物市场准入或定价。而与之相对的，全新靶点所面临的情况几乎相反，在整个行业中，这类靶点中有54%只有一家公司关注，而82%的靶点仅有不到3家公司在进行研究。
这就说明，这个行业的研发产品线是十分多样化的，超过半数的全新靶点只有一家公司在进行研究。只有13%的全新靶点有5家以上公司在研。我们怀疑，也许正是因为这些靶点及其项目常被提及，才使得人们认为这个行业在它所探寻的靶点上并无多少创新。竞争最为激烈的靶点有：β-位点app裂解酶（BACE1）、尼古丁乙酰胆碱受体α7亚基(α7-nAChR)、G蛋白偶联受体119(GPR119)、促代谢谷氨酸受体5(mGluR5)、组胺H3受体(HRH3)、热休克蛋白（HSP90AA）和微管相关蛋白tau（MAPT）。这些靶点大多涉及神经组织退化类疾病的治疗。这也正说明，在这个领域，已确认的靶点不多，药物研发进展艰难。
我们还透过这些靶点项目所进入的最高研发阶段来考察这712个全新靶点（图2）。在这些项目中，有83个进入III期临床，还有214个进入II期临床。一个清晰明了的趋势是，在临床前，这些项目极少或几乎不会面临竞争，但随着研发进程的推进，竞争会逐步增加。可以这样来理解，随着对靶点的确证越来越明晰，即临床试验阶段逐渐推进，项目所面临的竞争也会更为激烈。
我们依据2011年的收益额遴选出了10家最大的制药企业（图3）。按照对全新靶点进行判断的统一标准，我们对这些企业的在研新药项目进行了考察，并统计了每个靶点所面临的竞争者数目。其中，在10家企业中有1家在进行研究的全新靶点有57个，且这些项目还未出现其他行业竞争者；但是，有4家以上的企业参与竞争的全新靶点也有72个。
局限性和结论
这项分析相对粗略，是完全依赖于“药物项目”数据库的内容进行的。它的结论可能因靶点项目布局或项目遴选蛋白靶点的标准有所变动而变动。此外，这些数据所涵盖的都是已公开的在研项目，尚未公开的早期项目或已结束的项目并未包含在内。它的另一个局限性在于，所做的分析未涉及多靶点研发项目。尽管此项研究引人关注，但以上因素都会增加分析结论上的复杂性和片面性。值得注意的是，最近重又兴起的表型筛选方法同样不太可能在靶点调整上提供太多信息。总之，这份报告只是提供了一个具体时间点的快照。
尽管有着诸多局限，但在我们看来，对于当下行业所追逐的药物靶点来说，这是第一份不偏不倚的量化分析报告，解析了靶点重叠情况及其独特性。它揭示出，在当下的研发产品线上，全行业中，超出一半的全新靶点仅有一家公司在研，从而反映出我们对行业研发产品管线多样性缺乏足够的正面认识与肯定。
原文
Nat Rev Drug Discov. 2013 Aug;12(8):575-6.
Novelty in the target landscape of the pharmaceutical industry.
Agarwal P, Sanseau P, Cardon LR.
本系列其余文章
彼岸 河东河西系列文章之一（第零贰肆期）：创新药价值几何
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译者 胡小洁
彼岸——《研发客》公众号专栏
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