新药靶标的长尾曲线隐藏着什么|彼岸
The castle of Pyrenees, 1959
Rene Magritte (马格里特)
远行者说
本期彼岸栏目是对2000年至2012年美国审批通过的药物靶点进行的解析，是“河东河西”系列的第五篇。我推荐这篇文章，不仅因为它提出了值得研发客深思的问题，还因为作者穆诺斯在业界的独特地位。
穆诺斯是全球医药行业研究创新和新药研发生产率首屈一指的专家。他供职美国礼来公司29年，2010年离职，成立了自己的咨询公司。穆诺斯在过去几年内，发表了一系列剖析研发生产率的宏观分析，对行业发展的方向和战略具有重要的指导作用。
彼岸栏目是通过摘录翻译英文文章文献的重点章节，提纲挈领地传达原文要点并辅以点评，同时推荐有兴趣的读者去看原文。尝试将带有大量图表的科研文章转移到微信平台上，便于在手机上阅读实非易事。为提升读者的阅读体验，我们尽量控制采用的图表数量和格式，难免需要进行一些取舍。本文的核心数据是表1，列出了190种新药作用机理，占据超过两页的篇幅，不便收录在微信版本上。如果读者希望进一步了解这些数据，请参阅原文。
穆诺斯在本文中提出的一个有趣概念是“创新的暗物质”。他认为新药创新其实是来自于探索，而不是基于公司的营销优先策略，专注于少数有限机理的结果。一个在知名跨国药企从事研发战略的专家，对本行业的核心研发管理模式提出质疑，显示了他的谦逊和反思功力，隐隐有老庄之风。
穆诺斯在本文中指出获批新药靶点的频率分布是一条长尾曲线，这个洞见对研发项目组合的决策者和管理者很有价值。长尾效应是在互联网经济领域被广泛运用的战略框架和分析工具。但在生物医药研发领域被跨界应用，十分新颖。这条长尾曲线揭示出，在美国，新药发现并非全行业一窝蜂地扎堆少数几个热门靶点机理。正好相反，大量的（85%）作用机制只有一到两个新药获批。
对于从事这类靶点研究的新药发现团队来说，能在自己最擅长的特定领域十年如一日地深耕钻研，耐得住寂寞，不因行业隔三差五涌现的时髦话题而左右摇摆，才能收获新药上市的成功。从某种意义上来说，这是思想独立的孤独者的胜利。
制药业的创新程度如何，通常是按照新药获批的数量来判断的。这种方法简便、实用，但也有不足之处。其中的一点就是，这种方法忽略了药物自身的新颖性。这些新药是在老药的基础上进行了一些改善呢，还是瞄准全新作用机制开发的新分子？随着药价越来越高，支付方和患者们更加要求物有所值。所以，我们就需要更全面的看待这个问题了。这篇文章分析了美国食品药品监管局（FDA）在2000年到2012年间审批通过的所有药物，以寻求解答。文中对这些药物的作用机制进行了解析，提炼出主要的发展趋势，并讨论这些新药能给我们提升创新能力带来何种启示。
分析
2000年到2012年，美国FDA审批通过了353个新分子实体（NMEs）——不包括显像剂和化妆品（如防晒霜）——平均每年通过27个（见网上的附加数据信息）。在这些新分子实体中（在本文中，缩写NME既表示“新分子实体”，也表示“新生物实体”），有229个（65%）属于小分子。它们涉及19个治疗领域，其中占主导的有三大治疗领域：癌症、感染类疾病和中枢神经系统疾病，这三类药物约占所有获批药物的47%（图1，未摘录显示）。
这些获批的新分子实体药品中，约有8%的新分子尚无明确的作用机制。已明确作用机制的药物有324个，瞄准190个药物机理，也就是平均每个机理上分布有1.7个药物（表1，未摘录显示）。只有2个作用机制被应用于10个以上的药物：酪胺酸激酶抑制剂（17）和酶替代疗法（12）。从狭义上来讲，后者与其说是一种作用机制，倒不如说是一个药物类别。令人十分惊奇的是，大多数作用机制——190种中有162种（85%）——只用于一个或两个药物。
结论
在所涉及的190种药物机理中，有98种（52%）是全新机理，成为125个药物的作用靶点（表2）。有些机理，如酪胺酸激酶抑制，因为其独有的多激酶抑制剂结合模式，成为了多个首创新药的作用靶点。其他的，如抗逆转录病毒进入抑制，同样成为了多个首创新药的作用靶点，因为其靶点作用于与HIV病毒进入过程相关的多个不同的蛋白。
在此项研究所圈定的时间范围内，98个首创新药中，随后有作用机理相同的跟进式药物上市的有29个，而且有21个跟进式药物有明确的分子靶点。这些药物中，首创新药与第一个跟进式药物间的平均间隔时间为2.8年，间隔时间的中位值为2年。这一发现与此前的研究结果并不矛盾，之前有报告指出，首创新药所享受的市场独占期已从上世纪70年代的8.2年逐步下降到90年代末的1.8年。这说明，这一下滑已是大势所趋。它暗示着，在打头阵的首创新药获批前，跟进式药物就已经开始着手临床研究了，尽管出人意外的是，它们极少能够获批。
过去10年里，首创新药新分子实体的年统计数目从8到10个不等，但这一数字却在2008年至2010年间减半（图2）。这一情况稍后有所好转，而且有复兴的趋势，显示出，这个行业正渐渐从过去10年里困扰它的创新乏力中恢复过来。
观点
这一分析引出了如下几项观察所得：
1. 尽管制药企业倾向于相互模仿，竞逐相同的靶点，但在同一靶点上，极少有1个或2个以上的药物诞生。常被认为能降低药物研发风险的途径——“快速跟进”策略因此而显得效果不佳，因为大多数跟进者最终都没能进入市场。
2. 图中用以描绘作用机制频率分布的长尾曲线（图3）显示出，新药创新其实是来自于探索，而不是基于公司的营销优先策略、专注于少数有限机理的结果。换言之，并没有足够多的作用机理孵化出如此多的药物来支撑整个行业。新药猎手的自由徜徉，并在每个有可能的地方发现不同的创新机会，才是药物研发成功的关键。这个观点可能有助于解释，过去15年里大部分企业所采纳的规划式药物研发模式为什么表现欠佳了。它在管理上也能给我们带来十分重要的启示，因为，如果创新不是在命令下产生的，那么制药企业就需要一个柔性灵活的——而不是指令式的——商业模式。这样的商业模式必须是灵活的，能够随着事态的进展不断更新，让各个研发部门的创新成果最终得以进入市场，而这些新成果又可能与公司原来的核心市场领域不尽匹配。这并非什么新鲜事儿。在行业发展史中，每当有新的转机，而这一机会又与已有的业务存在冲突时（如胰岛素、抗生素、新疫苗技术、重组DNA技术和单克隆抗体），大型药企都会抓住机会，重塑自己，进一步壮大。
3. 药物研发正变得越来越两极化。一方面，我们通过利用免疫系统或靶点作用于准确的生物机理来设计出精确的全新疗法的能力飞速发展。另一方面，发现药物新用途的机会也继续见于各种文献中，临床上也呈增加趋势(如氯胺酮用于抑郁症，金诺芬用于白血病)。这说明，我们在理性的设计药物方面做得越来越好，但是，也许由于在这方面过于专注，从而遗漏了那些恰好潜藏于我们的认知空隙中的重要的创新途径。我们喜欢简洁、可预测的以靶点为基础的研发模式，但失败也不断提醒我们，也许我们追求的可预测性其实是遥不可及的，反而是“创新中的暗物质”，也就是那些不容易看到的部分，与我们正在专注的同样重要。我们需要留意那些尚无法理解的信息，而且在预算和研发资金中，留出一定的余地来，让过去曾带给制药业无数成功的实证经验有付诸实践的机会。
回顾2000年后获批的药物，可以看出，药物创新正从专利悬崖和销售下滑带来的不景气中复苏过来。过去几年中，新药获批情况出现了令人振奋的上升势头，其中不乏许多基于新作用机制开发的药物。然而，在这股浪潮中，药企们受益不均，位居获益额前列的12家制药企业，其实只拥有68个新分子实体中的25个（37%）。这些，不足以确保这些药企的未来。尽管近来制药业取得了实实在在的进展，能让我们保持着谨慎乐观的态度，但药企仍需要为提高研发产出率做出更多的努力。在这个过程中，他们应将那些“过时”的实证经验方法牢记于心，如表型筛选和药物新用途发现，这些仍会在研发复兴的路途上焕发光彩。
原文
A forensic analysis of drug targets from 2000 through 2012.
Munos B.
Clin Pharmacol Ther. 2013 Sep;94(3):407-11.
本系列其余文章
彼岸 河东河西系列文章之一（第零贰肆期）：创新药价值几何
彼岸 河东河西系列文章之二（第零贰柒期）：追寻最佳
彼岸 河东河西系列文章之三（第零叁壹期）：跟进式药物：同台竞技还是模仿
彼岸 河东河西系列文章之四（第零叁肆期）：被低估的靶点多样性
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译者 胡小洁
彼岸——《研发客》公众号专栏
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