器械试验属于有想法的人|正见
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编者按
我本人是从药物研发转向器械研发的。相比于药物研发企业，今天的医疗器械公司不但多为中小规模，大多数更没有设医学部。很多做医疗器械临床试验外包服务的 CRO，自己内部没有专家，有关具体产品的临床试验设计不知找谁拿主意。
另外，大型医疗设备临床试验所面临的复杂性要远远超过药物试验。以放疗设备举例说明如下：机房要先通过环评；旧设备报废要报国资委；设备要安装调试；除GCP培训外，还要对设备使用进行培训；治疗不是按病种或适应证，而是针对全身各种肿瘤，入组肿瘤部位及病例数就显得格外重要；治疗中不良反应的判读因很多不良事件不是放疗本身而是伴随治疗化疗引起的血细胞减少。大型设备在临床试验结束后获得许可证前使用是不合法的，但闲置会为医院带来经济损失，拆除又会给企业带来严重负担。
由此看来，医疗器械临床试验任重而道远。《研发客》引入医疗器械研发话题的讨论，十分有意义。药物临床现状以及器械临床试验所面临的挑战，读者会从正文中找到答案。正如文章所言，虽然目前对于器械试验的管理办法还存着一些不同的理解，但整体医疗器械的法规政策已搭建起来。相信随着法规的逐步完善，医疗器械的大环境将进一步清晰明朗。（赵戬）
撰文：方芳
审读：赵戬
临床试验是新产品研发中的重要环节，直接关系到产品是否能成功上市。
过去提到临床试验，默认是指药物临床试验，器械试验的比例太小，以至于经常被忽略不计。近些年来，随着医疗器械行业的迅速发展，以及器械法规的逐步完善，医疗器械的临床试验开始渐渐受到各方人员的重视。
根据2014年6月1日生效的《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号），医疗器械是指直接或间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品，包括所需要的计算机软件；其效用主要通过物理等方式获得，不是通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得，或者虽然有这些方式参与但是只起辅助作用；其目的是：
•疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解；
•损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者功能补偿；
•生理结构或者生理过程的检验、替代、调节或者支持；
•生命的支持或者维持；
•妊娠控制；
•通过对来自人体的样本进行检查，为医疗或者诊断目的提供信息。
由此可见，医疗器械的范围非常广泛，而且产品之间差异很大。
器械的临床试验和药品一样，需要遵循ICH-GCP以及各种临床试验相关的法规；但由于器械的产品特殊性，导致它和药品的试验有明显的区别。
跨领域从头学起试验操作
1.不同领域的医疗器械产品跨度很大。对于药品来说，不同治疗领域的药品，会有一些差异；但从临床试验的操作角度来说，区别不是很大，学习一下新领域的产品知识和背景知识即可弥补。对于器械来说，不同领域的器械，几乎是完全不同的操作流程，比如体外诊断试剂（IVD）和植入性器械，整个试验的目标群体和执行人员完全不同；眼科、齿科和大型影像设备，方案设计和评估指标没有可比性；有源和无源的医疗器械，遵循的标准是两个体系。相对来说，植入性器械也许是最接近药物的一种。
对于从业人员来说，即使是做某一类器械的临床试验很熟，换到另一个领域，很可能也要从头学起。做惯了植入性器械的，可能完全不了解体外诊断的试验怎么做；既往做眼科产品的，遇到CT/MRI类的产品，也可能会摸不着头脑。因此，从事器械临床试验的人员转换岗位，往往也会注意产品领域的连续性。
2.器械产品的有效性一定程度上依赖于医生操作。药物进入人体内，有不同的途径，口服、肌注、静脉注射等等，不同的人操作，可能会有一点区别，但不会太明显。对于医疗器械来说，尤其是植入性器械，不同医生的手术操作，结果也许会截然不同。也就是说，如果一个药品是有效的，只要临床试验设计合理，操作符合要求，做出来的结果也会有效；但对于器械，即使产品没有问题，如果医生手术操作上出现失误而又没被发现，很可能最终的试验结果是相反的。
这一类型临床试验的监查员（CRA），需要具备一定的手术知识。一方面能看懂手术记录和操作，及时发现潜在的问题，另一方面也方便与研究者的沟通和交流。
3.器械产品的更新换代较快。药品的产品生命周期往往能有10~20年，有些甚至更长；而对于医疗器械来说，一般2~5年一个周期。这一代的产品可能试验刚刚结束，下一代产品就已经推出。这直接影响到公司对临床试验的期望值和整体战略安排。
以上谈到的医疗器械产品的这些特性，导致了它在某些方面与药品临床试验有很大的区别。
监管相对药品相去甚远
从试验设计来看，药品的临床试验可以设计得很复杂，对照、双盲、随机都可以操作。中心实验室、IVRS/IWRS系统也相对成熟。对于肿瘤试验，还涉及肿瘤评估/影像、切片/蜡块、中心阅片等，心血管方面有ERT等，药物的剂量调整也更加复杂，药品的研究方案超过100页是正常情况。器械由于条件限制，有时很难找到对照品；有时因为涉及手术操作，基本不可能双盲；如果手术方案不一样，随机不符合伦理标准……因此，大多数器械产品的试验设计相对简单，某些产品只能做单组，器械试验方案写起来比起药品要薄很多。
这里并不是说试验设计越复杂越好，只是不少知识在较复杂的试验中才会遇到；同时因为试验设计比较完善，需要考虑到的问题也更全面。
从法规层面来看，经过多年的发展，对药品的监管法规相对健全，技术主审部门——CFDA药品审评中心（CDE）也相对有经验；而器械这部分的风险与安全效益评估较弱，相对药品落后好几年，法规要求并不清晰，造成在实际执行过程中遇到各种问题。
就目前的状况来说，CFDA医疗器械技术审评中心（CMDE）相对于CDE，与企业界的沟通交流更为顺畅，但在整体水平上，与药品审评还是有一定差距，对于专业问题的解释不那么准确，导致对政策的解读含糊不清；CMDE内部对于法规的理解不一致，也给执行带来一定难度。
在过去几年中，CMDE在迅速前进和发展。新出台的《医疗器械临床试验质量管理规范》（征求意见稿）比2004《医疗器械临床试验规定》（局5号令），已有明显的完善，该意见稿覆盖许多新领域，具体条款更加细致，可操作性增强。
2014年，多个器械相关法规陆续出台，包括《医疗器械注册管理办法》、《医疗器械说明书和标签管理规定》、《医疗器械生产监督管理办法》和《医疗器械经营监督管理办法》。虽然目前对于这些管理办法还存着一些不同的理解，但已为整个医疗器械的法规政策搭建了整体框架。
十分有限的公司内部支持
从公司SOP和内部流程来看，经过多年的经营和不断更新，药厂的SOP已相当完善，目前覆盖了临床试验的绝大部分操作。即使偶尔有少量“灰色地带”还没有SOP覆盖，也在实际执行过程中总结出各种经验，弥补SOP的不足。至于内部流程，药品已形成了成熟的运转体系。在执行的各个层面，绝大多数情况下，都不会遇到公司内部的明显阻力。
而器械公司的SOP数量上远不能和药厂相比，大多只能覆盖基本操作；内容上很少有写的既合理，又有可操作性，往往会存在实际执行中发现SOP不适用的情况。由于器械试验还没有大规模的真正开展起来，内部流程更是问题重重。器械公司的分工，往往没有药品那么细致；临床试验到底由哪个部门负责，不同的器械公司也各不相同。具体到临床试验的操作上，注册部、医学部、市场部、财务、合规、法务等部门之间如何配合，不少器械公司都还没有清晰简洁的流程。因此在实际运作中，阻力比药品大很多。
从管理团队来看，药品研发已建立起强大的团队，包括临床科学家、注册、数据、统计、执行、安全、项目管理等各方面的专家。虽然由于分工过细也许会降低内部沟通效率，但强大的团队支持确保项目能按照预定目标开展和完成，并且在遇到问题时，能得到各方及时和有力的支持。
大多数器械公司的临床试验是外包，内部有完善的团队进行试验的很少。造成的结果是，器械公司的项目经理或临床经理大多数时间用于和CRO公司协调，真正能从公司内部得到的支持是有限的。
从人员素质来看，药品临床试验在中国近20年的发展，造就了大批富有经验的高素质从业人员，其中不乏能力很强的牛人。药品公司的总部或其它国家也有很多行业浸润多年的人才，由于全球多中心临床试验的大量开展，他们的经验也被中国本土人员分享和学习。
器械在人员这块则弱很多。虽然不少器械临床试验的人员是从药品转过来的，但接触的试验、人员、培训等各方面都较弱，一段时间之后，就会和药品拉开距离。同时，器械的全球多中心试验比药品少很多，从全球其它国家那里学习的机会也相对少。
从临床试验对于公司的影响来看，药品试验已经真正成为了研发的一部分。每年进行的大量药品试验中，支持产品上市的注册临床只是其中的一部分，还有大量上市后研究、探索性研究、流行病学调查、Outcome Research，IIS（IST/IIT）等等，这些很多都是药厂自发进行的研究，因为药厂已清晰认识到了临床试验带来的长远影响。
器械临床试验，目前仅只停留在支持产品上市的注册临床，除非法规强制要求，器械公司很少会主动开展临床试验，更不要说各种形式的自发试验。这和产品性质及产品周期有关。对于医疗器械而言，研发还是工程师为主导，临床试验不过是一个验证的过程，重要性并没有药品那么高；再加上产品周期短，往往公司并不愿意花太多时间在临床试验上。
从长远发展来看，无可否认器械临床试验具有巨大的发展潜力，但产品性质和周期决定了器械临床试验很难具有像药品临床试验那样在公司的重要战略地位。这也间接影响了前面提到的管理团队、人员素质的问题。相信随着器械临床试验的发展，这种情况会略有改善。
结语
尽管器械临床试验有上述问题，但也有它自己的优点。SOP的完善和管理的严格，是药品试验的优势，但同时也在一定程度上限制了人员的主观能动性。在药品试验中，尤其是全球多中心的项目，基本不需要你的想法和观点，只需要执行各种指示即可；你也许可以给一些反馈意见，但基本影响不了各个环节。器械试验给个人的空间和自由度相对比较大，对于比较有自己想法的人，器械的临床试验也许会有更大的发挥空间。
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方芳
作者简介 方芳，从事药物临床试验工作多年后，转行到医疗器械行业，关注药品及器械的研发动向、临床试验及注册法规。联系方式：ambber@163.com 新浪微博：人在旅途_Amber
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