过去25年最具变革性药物|彼岸
Rene Magritte (马格里特)
远行者说
本期彼岸栏目文章是“河东河西”系列的第七篇。文章通过一个独特而又直观的角度——从医生的眼里来评选最具变革性的新药。
本系列前六篇文章的作者来自医药研发公司、学术机构和战略咨询公司，其分析基于大量商业、经济学和研发管线的定量数据。相比之下，本文作者是哈佛医学院药物流行病学和药物经济学专家。其数据来源朴实无华，来自美国180位专家级医生的定性评选和调查。然而大道至简，文章的结论坚实有力。医生们认为药物功效和相对于现有药物的优势是评价变革性新药的最重要指标。
这让我不禁想起乔治•默克1950年的名言：“我们应当永远铭记，药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来。” 我推荐这篇文章因为它提醒我们新药研发的根本目的是为病人解决未满足的医疗需要。以此为出发点，研发型医药企业才能在科学和商业上取得持久的成功。
“河东河西”系列至此完结。希望研发客们彼此共勉：不忘初心，方得始终。
原文：亚伦·S·凯赛海姆
原文：杰瑞·埃冯
编译：小洁【摘要】什么样的药是创新药？由于对这一问题缺乏共识，为促进新药研发而在策略和法规上做出的努力也可能因此而遇阻。为了帮助厘清这个问题，我们对变革性药物开发进行了大范围的调研，涉及来自美国领先的30家学术型医疗中心的180名专家级医生，涵盖15个医学领域。通过Delphi程序迭代分析，调研参与者们从过去25年里各自领域获批的新药中进行遴选，达成一致意见，确定哪些才是具有变革性意义的药物，这些药物会在本文中列出。调查参与者也会被问及哪些因素影响了他们的看法；当问到如何定义变革性药物时，他们最常提到的是药物功效，以及相较于已有药物所具有的优势。
调查回复
第一轮 第一轮调查中，我们收到了15个专业领域里184位专家医生的回复（回复率为40%），每一组的回复中，最多的为16位，最少的为9位。参与者们共提交了962份投票，即平均每人投5票 [ 四分位距（IQR）:5-6 ] 。有些情况下，回复者会提名支持某个变革性的药物机理类型，而非特定的变革性药物。例如，在第一轮中，内分泌组的9位回复者中有8位将选票投给了双膦酸盐阿仑膦酸钠（福善美；默沙东），而帕米膦酸二钠（阿可达；诺华）和唑来膦酸（择泰；诺华）也分别获得一票。但在给出的评价中，所有内分泌领域的回复者都提到，二膦酸盐这一药物机理类型在该领域具有变革性意义。那么此时，我们会在第二轮中把单个药物的得分记入整个药物机理类型的得分中。
在多数治疗领域里，参与者们一般会共同选出具有重要变革意义的四个药物或药物类型，我们会将它们归入到第二轮中。在少数领域里，参与者们普遍认为创新性药物或药物机理类型达不到四种 [ 麻醉领域（3个药物）、泌尿领域（3个药物）、肠胃病领域（3个药物）和精神病领域（2个药物）]，而在更少的几个领域中，参与者们的意见无法达成一致，一个创新性药物也未选出，那么在第二轮中，我们会将其选择范围扩大 [ 感染性疾病领域（7个药物），遗传学领域（6个药物）和肿瘤学领域（5个药物）]。
参与者们以书面形式发回了941条评价，阐述他们对最具变革性药物的选择理由（表1）。其中最常见的理由就是这些药物拥有优异的功效（941条评价中占513条；55%）。一小部分参与者指出，他们所选择的药物适用于对药物有抵抗或数量较少的亚组人群（513条评价中占52条；10%）。
第二个出现最多的评判标准是药物的全新作用机制（941条评价中占345条；37%），一般某机理类型中的首个药物会呈现这一特征。持这一评判标准的医生常会选择某机理类型中的首个获批药物，尽管它最终未必成为同类型中最常用的药物 [ 例如，心脏病领域中作为HMG-CoA还原酶抑制剂的洛伐他汀（美降脂；默沙东）、眼科领域中的VEGF（血管内皮生长因子）抑制剂哌加他尼钠（Macugen；Eyetech/辉瑞）]。
还有1/4的回复提到，对医疗实践的影响也是参考因素之一（941条评价中占225条；24%）。如果有的药物能给患者管理实践带来改变，比如从手术治疗变为药物治疗（例如，在肠胃病领域，奥美拉唑改变了消化性溃疡的治疗方式；又如，在泌尿领域，坦索洛新的功效改变了良性前列腺增生的治疗方式），医生们就会认为这样的药物是具有变革性的。也可能是这种情况，即某个药物的出现引起了某个领域中整体的医疗实践变革，如麻醉学领域的异丙酚（Diprivan；阿斯利康），它促成了吸入式麻醉向注射式麻醉的转变。
只有少数评价明确提到成本的影响。而这大多是因为这些回复者认为，正是更低的成本才使得更多患者能够用到这些药物。比如，许多眼科医生认为VEGF抑制剂贝伐单抗（安维汀；罗氏/基因泰克）因其在成本上的考量而具有变革意义，尽管这个药物在眼科方面的用途仍然属于标签外用药。有极少数医生特别提到，费用开销或药物成本限制了某些本来很有潜力的变革性药物发挥影响。
第二轮 在第二轮中，我们从第一轮参与者中收到了142人的回复（保留率为77%），每组的回复中，最多为15位，最少为5位。
表2统计了得票数第一和第二的药物。在15个小组中，只有7个小组意见一致地认同某一个药物或药物机理类型是最具变革性的药物，在其他8组中，都有2到3个药物被选为应当排第一的药物，在得票上平分秋色。肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂——包括英夫利昔单抗（雷克；Centocor Ortho生物技术公司）、依那西普（恩利；安进/辉瑞）和阿达木单抗（修美乐；艾伯维）——在风湿病和皮肤病两组中都被选为最具变革性的药物机理类型，同时，在胃肠病组中也被视为位列第二的变革性机理类型。其他一些药物同样显示出明显的跨学科影响力：二膦酸盐同被内分泌学家（第一位）和风湿病学家（第二位）认为是具有变革性的药物，而肾病学家（第一位）和心脏病学家（第二位）也都认为ACE抑制剂的诞生是变革性的。肿瘤学家将利妥昔单抗（Rituxan/美罗华；百健艾迪/基因泰克/罗氏）排在第二的位置，而这一药物也从风湿病学家那里得到足够多的选票，在该领域中位列第三。
在这些被认为最具有或第二具有变革性的药物中（N=26），有83%（24个中的20个）曾获得美国FDA的优先审评，这说明，它们的潜质在获批前就已被认可。此外，这些药品中有42%（24个药物中的10个）被认定为孤儿药。
在第二轮收到的142份回复中，就排名第一或第二的药物或药物机理类型给出了很有价值的280条评价。在我们提供的四个可选的理由中，医生们普遍反映，影响他们做决定的选项往往不止一个。他们选择最多的选项是药物功效（在280条评价中占145条；52%）和相对于现有药物的优势（在280条评价中占140条；50%）。有44%的评价（280条中的122条）提到对疾病发病率和死亡率的影响，而选择药物或药物机理类型本身所具有的科学重要性的最少（在280条中占84条；30%）。
讨论
上述过程综合了美国专家医师们对最具变革性药物或药物机理类型的看法，这些药物在过去25年里诞生，分布于15个专科领域。医生们主要依据这些药物的治疗功效和相较于现有药物的优势来达成共识，做出选择。他们还多次提到有着新颖作用机制的药物，以及对医疗实践有重大影响、改变了疾病治疗路径的药物。其他一些因素，如成本效益、安全性提升和使用范围扩大，则一般不被他们认为是高变革性药物所具备的特质。
此前，业内也尽力对药物的变革性创新进行定义，大致认为，这类药物应兼具能够改善治疗效果、蕴含科学价值和影响范围广这样几个特性。正如阿伦森等人所提出的，“高创新性”药品应当突出新靶点或新机理，明确易于从中受益或受损的患者范围，或是涉及到某个已有化合物的新用途。我们的研究结果表明，当衡量一个新获批药物的价值时，被多个领域里的医生看重的，似乎是那些能满足临床需求缺口、疗效优异的新药物机理类型。而与此相对，部分经济学家则更为推崇渐进式药物创新所带来的价值。显然，渐进式创新带来的非变革性药品同样对行业贡献巨大。例如，尽管我们11位心脏病领域的参与者中有10位将第一个获批的他汀类药物——洛伐他汀——选为高变革性药物，但其后开发出的同类产品，如阿托伐他汀，已被证实更富有潜力，而且对于心脏病高风险患者这一亚群来说，独具治疗优势。即便如此，相较于在已有产品基础上做出的改善，参与者们更加看重全新发现给医疗实践带来的改变。
对最具变革性药物进行评估，会帮助我们思考如何最大程度地去实现这种创新。我们的研究结果显示，要实现这一目的，需要获得更多助力去增进对疾病机理和新治疗路径的全新认识，同时深入研究如何填补那些重要的临床利基领域。其途径之一也许就是罕见病研究。我们发现，有相当比例的变革性药物被认定为“孤儿药”，用于对罕见病患者的治疗。而这些药物对改进医疗实践来说同样重要，并不是只有少数患者才从中受益。比如格列卫，对于慢性粒细胞白血病患者来说，确实是治疗上的重大突破，而它同样因作为氨酸激酶抑制剂和靶向抗癌治疗方式所具有的巨大潜力，被我们的专家评议团普遍认为是一个变革性药物。与之相似，阿糖脑苷酶(思而赞，健赞)是专为戈谢病患者设计的药物，但它也使得用替代疗法治疗原本致命的遗传性疾病成为可能，为促成这一转变起到了重要作用。
不论怎样，我们的研究结果可能会带来一些重要的启示，有助于为重新激发创新型药物研发做出努力——正如本文开篇所提到的倡议那样。由于激励药物研发的提议中常隐含着某些商业动机，如获取市场独占权，所以需要提到的是，以往这种动机可能会使得企业只对已获批药物做出较小改变，以拓宽专利范围。
与之相反的，我们的数据显示，大多数情况下，在专业临床医生眼中，那些创建了新的药物机理类型，并在疗效上完全胜过现有品种的药物才具有变革意义。所以，这些发现告诉我们，做出决策，以最佳途径扩充研发设施，投入资源，来鼓励这类药物创新，将获得最高的回报，因它所带来的新疗法极有可能在未来数十年中改变患者的医疗状态。
原文：
The most transformative drugs of the past 25 years: a survey of physicians.
Kesselheim AS, Avorn J.
Nat Rev Drug Discov. 2013 Jun;12(6):425-31.
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译者 胡小洁
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