被Me Better的氯雷他定|老梁说药
上世纪80年代之前的研究成果显示，如果中枢系统的I型组胺受体（Histamine receptor 1，或 H1）被拮抗（antagonize）的话会引起昏睡，而当时市场上的抗过敏药物都有这个副作用，虽然无碍健康，却严重影响生活和工作。
1985年，特非那定（Terfenadine）作为第一个非昏睡抗过敏药在美国上市，它有选择性地作用于周边系统的I型组胺受体，成为新一代抗过敏的首创新药（First in class）。
直到1993年，第二个作用于同一个靶点的非昏睡抗过敏药氯雷他定（Loratadine，亦称开瑞坦）才上市。30年过去了，当人们回过头去看这两个抗过敏药物时发现，首创的特非那定并没有像人们预计的那样统领市场，而后来者氯雷他定却成为重磅炸弹，大获成功。
近年来，制药界在有关原创药与更优药（Me Better）的研讨中，这两个药物经常被拿来说事儿，作为更优策略的有力论据。事实无可争辩，但作为一种研发策略，这个案例有没有可预见性和指导意义呢？
被撤市的原创药
先来看特非那定。上世纪70年代，赛诺菲的前身Hoechst Marion Roussel在开发此药时，钾离子通道的阻断对心律的影响尚无定论，自然也不会在候选药物的筛选流程之中。
另外，药物代谢研究尚未在研发项目的前期得到整合，药物相互作用的概念也没有融入研发人员的日常思维。新世纪之后进入制药领域的同行们也许会说：“这样做药是会出问题的。”没错，特非那定就是在没有这些关键信息的情况下，竟然通过了安评的“独木桥”，被FDA批准上市，与患者见面了。
说来也巧，尽管特非那定分子本身对钾离子通道（也就是今天制药人皆知的hERG）有较强的抑制作用，但它进入人体后马上就被代谢酶CYP450尽数转化为一个代谢产物。该代谢产物不但仍旧对周边系统I型组胺受体有很好的拮抗作用，而且对钾离子通道没有抑制作用，因此在CYP450代谢功能正常的情况下，特非那定影响心率的副作用是很难被发现的。
在严格控制和小规模精心挑选病人的临床试验中，特非那定的确也没有出现明显高于对照组的心律紊乱事件，可是这一切在药物上市后就不一样了。
首先，广大过敏患者的人群中有先天的CYP450功能不全者，如果不能很快将特非那定全部代谢转化，残留的药物就会在这些患者身上引起严重的副作用。其次，在患者同时服用的药物，甚至食品中如果含有CYP450的抑制剂（如西柚Grapefruit），也会造成特非那定代谢不完全而产生副作用。这些事件累积起来之后，1990年，FDA不得不给特非那定加上了心律副作用的警告，两年之后又升级为严重的“黑框警告”。1997年，在刚刚批准它成为非处方药之后没多久，FDA最终勒令特非那定撤市，结束了这个原创药的商业旅程。
偶然事件
原创药可以独占市场，但它所面临的风险也是不可预测的。从理论上讲，同靶点的后续药（Me Too）有机会避开首创药上市后出现的各种风险，成为同靶点的更优药（MeBetter），但是在实际操作中也真的如此吗？“更优药”的倡导者们会告诉你，尽管氯雷他定比特非那定晚上市8年，但是由于没有影响心率的副作用，所以取得了巨大的商业成功，一度占据美国处方药销量的榜首。如果我们梳理一下氯雷他定研发和申报的时间表就会发现，这其实完全是一起很幸运的偶然事件，而不是什么精心策划的“更优药”思路取得的成功。
研发氯雷他定的先灵葆雅（2009年被默沙东兼并）在1986年就已经将它提交给FDA审批，只比特非那定上市晚了一年，可见这两家公司是几乎同时开展周边I型组胺受体拮抗剂研发项目的，而且都是要争取成为首创新药的项目。当时，FDA不知道抑制hERG会产生严重的副作用，赛诺菲不知道，先灵葆雅当然也不可能知道。所以特非那定有hERG抑制，而氯雷他定没有，纯粹是一个无人意识到的巧合，只能说是上帝的安排，而不是先灵葆雅的团队从特非那定那里了解到了抑制hERG的副作用，成功地避开了这个风险。
因为FDA刚刚批准了特非那定，其影响心律的副作用还没有在市场上表现出来，而氯雷他定在药效上又没有任何的优势（其实还略有劣势），所以FDA理所当然地将氯雷他定列入了“慢审批（slow track）”名单。先灵葆雅的大佬们为此懊恼不已，只恨自己的研发团队慢了一步，没有抢到First in Class，硬生生地被“Me Too”了。他们只好眼睁睁地看着特非那定独占巨大的非昏睡过敏药市场。但是先灵葆雅没有因此而放弃，在此后的6年半时间里，公司一共向FDA递交了37份重要的补充材料和数据，力图证明氯雷他定也有同样的疗效（注意，只是Me Too，不是Me Better）。他们也许还祈祷过，但他们做梦也不见得想得到，上帝赋予氯雷他定的机会就在下一个拐角上等着。
一例接着一例，市场上出现的过敏患者心律紊乱的副作用开始被锁定在特非那定身上。到了上世纪90年代，hERG抑制与心律紊乱的相关性也被逐步确立，成了新药研发领域里的日常用词。时来运转，1993年，也就是在特非那定被加上严重的“黑框警告”之后的一年，为了填补市场空白，FDA终于批准了先灵葆雅的氯雷他定，长达77个月的审批时间也创下了当时的记录。就这样，氯雷他定又被“Me Better”了。设想一下，如果心律副作用现于氯雷他定而不是特非那定（完全有可能的哦），结果会如何？特非那定会长期统治市场吗？氯雷他定有可能赶超特非那定成为更优药吗？
后面的故事就不再细述了。1997年特非那定撤市之后，给氯雷他定留下了巨大的市场空间，商业成功是水到渠成，想推都推不掉了。经历了过山车般的起伏之后，财源滚滚的先灵葆雅招兵买马、盖楼建厂，将更多的资源投入到了新药研发当中。
讲完这个故事，你觉得药企应该做原创药呢？还是跟在人家后头做“Me Too”，同时也希望摇身一变成为“Me Better”？
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梁贵柏博士
作者简介
梁贵柏博士从事新药研发工作二十余年，经历了许多次失败，也有享受到了成功的喜悦。梁博士是药物化学专家，在先导化合物的发现、设计、和优化，以及临床候选药物推荐等领域都做出过重要的贡献，先后发表过多篇学术论文与发明专利。梁博士长期致力于中美医药界的交流与合作，近年来开始以中文发表医药与健康方面的文章，并在2014年出版了《新药研发的故事》一书，为推动中国医药健康事业的发展作出贡献。