寻找 “黑天鹅”|老梁说药
真正懂得“黑天鹅”的人一定会说这篇文章的题目是个伪命题：如果你在找“黑天鹅”，那它就已经不是“黑天鹅”了。
就拿我不久前讲过的特非那定来说（《研发客》046期），被FDA撤市虽然意外，但却不能算是“黑天鹅”事件。在新药研发过程中，毒性是项目下马的主要原因之一，虽然我们目前仍旧无法预见它们会以什么形式、在何时何地出现，但是我们知道所有新药研发项目都面临这个风险，所以每个项目都必须经过严格的安评。任何一种毒性的出现，无论它是否出乎项目团队的预料，都不能算是“黑天鹅”。
反倒是特非那定在人体内被快速代谢及其代谢产物的特殊性质（《研发客》060期），在没有任何人意识到的情况下，使得特非那定通过了安评和FDA的审批，符合“黑天鹅”事件的属性。你也许会问：这两个事件都是不可预见的事件，为什么一个是“黑天鹅”，而另一个不是？
要讲清楚它们之间的本质区别，我们得回到提出“黑天鹅”概念的原始著作。作者Taleb围绕着这个概念洋洋洒洒地写了一大本，翻来覆去地阐述他的“黑天鹅”（主要是讲股市的不可预见性）如何颠覆人们的固有观念，其中被人引用最多的例子就是美国火鸡农场里的火鸡。那些火鸡从出生那天起直到几年后的感恩节前夕，不可能从它们过去每一天的经历判断出它们在接下来的几天之内就要上断头台了，所谓的“不可预见性”。
但是光有“不可预见性”并不能说明它就是一起“黑天鹅”事件。不可预见性只是“黑天鹅”的重要特征和必要条件，但却不是充分条件。另外，“黑天鹅”也不是小概率事件出现的代名词。打高尔夫球一杆进洞的概率极小，如果让你碰上，算是运气好，只此而已。原创药的研发也是小概率事件，如果你做成了一个，运气也很好，但这仍旧不是“黑天鹅”事件。
“黑天鹅”与 “黑马”
说实话，对于《黑天鹅》作者的文字功夫我是不敢恭维的。他从头到尾就讲了这一个概念，在我看来还没有把它讲得十分明了，以至于很多读者也不得要领，包括在分析新药研发大数据时引用这个概念的穆诺斯（Munos，Nature Review of Drug Discovery, 2013）。穆诺斯认为“常规的运作只能创造出很少的价值”，他把制药公司的成功与否归结为“几只随机出现的 黑天鹅”，也没有做进一步的说明。这种说法从“黑天鹅”的概念上讲不够严谨，我不认同。
《黑天鹅》的作者把“未知”分成两类：一类是“已知的未知（Known unknown）”，另一类是“未知的未知（Unknown unknown）”，只有“未知的未知”才是“黑天鹅”。这话说得有点饶舌头，我以为可以这样来理解：“黑天鹅”指的不是某个事件不可预见的结果，而是指这个事件本身的不可预见性。因为没有人能预见到该事件的发生，所以这个事件的结果就属于“未知的未知”。美国前国防部长Rumsfeld在伊拉克战争期间曾引用“未知的未知”这个概念回答记者的提问，把听众搞得晕头转向，流传甚广，但原始的出典却是《黑天鹅》。
我们还是继续拿新药研发说事儿。所有立项的新药研发都是寻找“已知的未知”，也就是说我们知道要找什么，有靶点、有目标，不管最后找到找不到，都不能算“黑天鹅”，这里包括研发过程中可能出现的多种事件，比如hERG、CYP450、Tox等等，尽管它们的结果也都无法预见。因为这些东西我们事先都知道它们有存在的可能性，并且一定会刻意去筛查，如果它们一旦发生了，项目团队也都有对应的策略，所以它们都属于“已知的未知”，只是出现的几率有大有小而已。
利普妥（Lipitor）的成功在很多人眼里是“黑天鹅”，因为作为第五个上市的他汀类药物一跃而成为第一，出乎所有人的意料。其实在利普妥的研发过程中，不可预见的东西已经不多了，因为他汀类药物已经上市好几年了，而且默沙东经典的4S结果也已经公布了。利普妥团队当时面临的最大未知数就是临床前动物试验的数据如何转化成人体临床试验的疗效。这个事件是已知的，只是大部分专家学者对其结果的预判很不乐观（从实验数据看也确实没有任何理由乐观），所以才有了项目负责人“哀求”公司领导的美谈，可见这仍旧是一个“已知的未知”，不属于“黑天鹅”事件。如果非要“黑”一把的话，利普妥应该算是一匹“黑马（Dark horse）”，跟体育比赛中那个赛前不被看好，但在比赛中表现优异，后来居上一举夺魁的球队或运动员可以说是异曲同工。
可遇而不可求
那么什么才是制药领域里重大的、真正的“黑天鹅”呢？辉瑞大名鼎鼎的伟哥（西地纳非，Sildenifil）是很典型的一例。辉瑞立项研发PDE5抑制剂的目标是用于治疗肺高血压，在当时整个人类的数据库里，PDE5抑制剂与男性性功能障碍是没有任何联系的，是“未知的未知”。但在一期临床试验中意外发现该抑制剂虽然对治疗肺高血压无效，但却能引起男性受试者显著的阴茎勃起（以至于有些得益的受试者不愿把剩下的药片退还给医生），于是建立起了PDE5抑制剂与男性阴茎勃起之间的联系，就有了“伟哥”，为公司创造出了大笔财富。由此可见，伟哥的出现是一只“黑天鹅”。
新药研发历史上还有其他重要的“黑天鹅”事件吗？当然有的，默沙东的5-a还原酶抑制剂项目也是很著名的一例。上世纪60年代，项目开始时的目标是青春期粉刺，但是没有获得实质性的进展，被搁置在一边，而70年代一个发生在十万八千里之外的加勒比海岛上、貌似毫不相干的古怪病例及其后来跟踪研究的科学发现成了该项目的“黑天鹅”，直接导致了两个原创药的出现。（见《新药研发的故事》，梁贵柏著，上海三联书店出版社）
新药研发有很大的不确定性，成功率也很低，有许许多多不可预测的结果，但大部分都不属于“黑天鹅”，真正重大的“黑天鹅”事件其实并不是很多，因为它只可遇，不可求。
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梁贵柏博士
作者简介
梁贵柏博士从事新药研发工作二十余年，经历了许多次失败，也有享受到了成功的喜悦。梁博士是药物化学专家，在先导化合物的发现、设计、和优化，以及临床候选药物推荐等领域都做出过重要的贡献，先后发表过多篇学术论文与发明专利。梁博士长期致力于中美医药界的交流与合作，近年来开始以中文发表医药与健康方面的文章，并在2014年出版了《新药研发的故事》一书，为推动中国医药健康事业的发展作出贡献。