“5R”原则:研发实战经验教训｜彼岸

Original 2016-04-14 壹陆伍期 研发客

Mystery and melancholy of a street, 1914

Ciorgio de Chirico （基里科）

远行者说

本期文章是彼岸栏目《九死一生》系列第五篇，提出了评估药物研发项目风险的五项原则，简称5R原则。原文发表于2014年，作者们来自英国制药公司阿斯利康。与本系列的第四篇文章一样，这篇文章针对一家制药公司的研发管线的成败进行了深入的剖析，得出一套具有潜在普适意义的经验原则，对行业提高研发生产率具有十分积极的作用。

2011年初的阿斯利康全球研发部门面临巨大的挑战。过去几年中研发管线进展不如人意，遭遇一系列三期临床试验失败的挫折。自2010起，公司从外部招聘了多位研发高管，包括全球研发的负责人，小分子化学药新药发现和早期开发的负责人，和多个疾病领域的研究负责人。这些高管和他们所代表的新的全球研发领导团队对研发的战略，设施，组织，和文化进行了重大的变革。本文通讯作者潘加洛斯（Pangalos）博士就是在这样的背景下于2010年中加入阿斯利康，担任创新药物执行副总裁，负责阿斯利康小分子研究和早期临床开发项目。在此之前，他在葛兰素史克及惠氏公司担任研发高管，并在辉瑞并购惠氏后在辉瑞短暂就职过一段时间。

潘加洛斯博士入职后，主持了对2005至2010年早期研发产品线产出绩效及科学依据的回顾性调查分析，涉及142个研发项目。分析表明，在这段时间内，阿斯利康的二期临床试验成功率只有15%，远远低于行业中位值29%。进一步的深入分析提炼出导致项目失败的五大技术原因，并由此推演总结出5R原则。本文将这个调查分析的过程，方法，和结果详实披露。我推荐这篇文章因为它不但给希望了解跨国药企如何对自身研发项目组合进行评估分析的读者提供了第一手资料，而且为提高研发项目和项目组合的成功率指出了可行方案。

新药研发是一个不断面对失败和挫折而又屡败屡战的过程。鲁迅先生说：“真的勇士敢于直面惨淡的人生,敢于正视淋漓的鲜血”。阿斯利康研发团队敢于自揭创口，将对过去研发战略的反思和经验教训在一流学术期刊发表，勇气惊人。更令人钦佩的是他们将研发变革的各项举措也对外公布，本文的结尾部分列举了阿斯利康研发变革的几个具体实例，展示了5R原则落地执行的细节。

当然，对研发组织来说，最有说服力的证据是新药上市。2015年11月13日，美国食药监局FDA批准阿斯利康的肺癌药物 AZD9291 (Tagrisso) 上市，这是全球首个第三代EGFR抑制剂，具有突破性疗法，优先审评，加速审批资质，从临床试验开始到获批上市只用了两年半多一点时间，创造创新药物行业全球最快临床开发记录。AZD9291的研发过程，是5R原则实战运用的一个早期案例。

5R原则的孕育和产生从一个侧面揭示了全球医药行业内研发管理知识积累和传播的路径。本文作者之一保罗﹒摩根博士从辉瑞加入阿斯利康，是本系列上一篇文章《研发项目生存的三大支柱》的第一作者，他在辉瑞时提出三大生存支柱的概念。这些概念对5R原则中第二个原则“合理的组织分布”有直接指导意义。潘加洛斯博士本人在辉瑞期间，作为小分子全球研发领导团队成员之一，对三大生存支柱在研发决策中的运用有亲身经历和感受。5R原则与三大生存支柱相辅相成，反映了西方药企对研发决策管理过程的深入思考和分析。

本文从学术的角度阐述了研发变革的过程，逻辑清晰而严谨。真实世界里的研发变革则是一个更复杂更痛苦的过程。2013年3月18日，阿斯利康宣布关闭位于英国曼彻斯特郊外奥尔德利公园的研发中心。这是阿斯利康历史最久的研发中心之一。彼岸栏目《新药猎手》系列曾专文介绍詹姆斯•布莱克爵士（请见《反思新药研究》一文）。他曾在奥尔德利公园研发中心发现心血管药普萘洛尔(又叫心得安)，是第一个β肾上腺素受体阻滞剂。AZD9291 (Tagrisso) 主要研究工作也是在此完成。本文发表时，六个作者中的五个还在奥尔德利公园研发中心工作。

在宣布关闭奥尔德利公园研发中心的同时，阿斯利康宣布将在英国剑桥建立新的全球总部和研发中心。今天，潘加洛斯博士和他的同事们已经在剑桥开始了他们新的征程，用实践去证明5R原则带来的新的憧憬和希望。

译者：胡小洁

原文作者：

大卫·库克 David Cook

D·布朗 Dearg Brown

R·亚历山大 Robert Alexander

R·马奇 Ruth March

P·摩根 Paul Morgan

G·萨特思韦特 Gemma Satterthwaite

M·N·潘加洛斯 Menelas N.Pangalos

项目失败的潜在要素

通过分析中得到的数据，我们确定了实质性造成项目失败的五个关键技术因素:靶点验证的准确性和可靠度（正确的靶点）；对靶点作用的论证（合理的组织分布）；安全性边界（充分的安全性）；患者分层计划（恰当的患者）和药物医疗价值定位（准确的商业预期）。我们将这五点称为“5R ”原则。

正确的靶点：对生物学和疾病有透彻了解十分重要。

合理的组织分布：证明候选药物在靶点器官中的药物暴露剂量及药理活性。

充分的安全性：具有适当的安全特性。

恰当的患者：在正确的患者群体中进行药物测试。

准确的商业预期：具备与药物的科学机遇相匹配的商业洞见与定位。

结论：接下来阿斯利康做了什么

我们描述的以上这些分析是3年前做出的，在此之后，阿斯利康又经历了一系列变革来实施这些汲取的经验教训。尽管我们提出“5R”原则是为了将它作为回顾性分析的一部分，来帮助我们了解造成以往研发项目组合绩效的原因，但我们同样也将它视为研发项目架构和运作模式的核心所在。这就意味着要实现意识上的转变，即从原先看重高规模的研发策略，转变到注重项目品质和对项目的深入理解上来，将这些作为成功的核心驱动力。

采纳“5R”原则后，立竿见影的是研究和早期临床开发项目组合的规模和形态显著缩减。对于保留下来的项目或那些将要实施的项目，我们预先要求每个项目团队明确有力地说明对5R原则中每个要素的信心，并指出认知和理解上的空白点，力求在项目进行期间将这些空白填补上。反过来，这就使得对项目优势和风险的把握更为透明，推动了更好的决策。

除了采用这一套原则，我们还在某些关键能力上进行了可观的投入。例如，我们建立了个性化医疗和生物标记物方面的能力，这给“恰当的患者”这一维度界定和传送了相关的数据。最终，现在85%的项目都包含了个性化医疗策略。而且我们此前的分析也显示，预先采纳了个性化医疗方案（比如伴随诊断）的项目，成功率比其他项目高4倍（数据中没有显示）。此外，我们还在整个阿斯利康实施了“以模型为基础的药物研发”平台。这个平台采纳了先进的建模和模拟方法，以便更好地了解和预测分子的药代动力学/药效动力学特性，不仅加深了我们对“合理的组织分布”这个维度的把握，也提升了我们对“正确的靶点”和“充分的安全性”的认识。最后，我们建立了一个新的部门来研究实际支付方证据，提升了对支付和报销环境的了解程度，随之深化了对“5R”中“准确的商业预期”的理解。

归根结底，并不是说“5R”原则中的每个要素都要达到完满；根据“5R”定义，这种情况只在产品成功进入市场后才会达成。但是，凭借这套框架原则，研发团队能辨别出在研发中需要留意的重点风险区域。由此能够对项目做出更客观的评估，并与研发决策委员会进行更为透彻的讨论。“5R”原则抓住被认为是某个项目中最为关键的技术维度，从而有助于支持研发团队在恰当的阶段做出最佳的决策。但同时，研发团队依旧要在“对的文化”上下功夫。要保证团队成员得到鼓励去提出一些对项目来说的“致命性问题”，并可以因此获得奖赏，他们会因为科学上的建树而得到认可，同时还与外部学术界保持紧密联系，并能得到向来对事物判断准确并富有经验的领导者的支持。

在对我们项目团队的采访中，常会隐含着这样一个主题:保持项目组合规模的需求使得对个人和团队的激励来自项目进展，而不是“探索真理”的行为。其实，对于项目团队中的科学家和临床医生们来说，他们应该确信，自己个人的和职业上的成功与项目的进展并没有本质的联系，而是与他们的科学品质、明智应对风险及优秀的决策能力息息相关的。在这篇文章中，“5R”原则促成了更多的知情决策，成功实现根据清晰的可行/不可行判断在初期就终止一些项目，而那些在特性和临床信息上得到确认、更具有信心并更有可能在今后的研发中成功开发出独特药物的项目，会获得更多的投入。

原文：

Lessons learned from the fate of AstraZeneca's drug pipeline: a five-dimensional framework.

Cook D, Brown D, Alexander R, March R,Morgan P, Satterthwaite G, Pangalos MN.

Nat Rev Drug Discov. 2014 Jun;13(6):419-31.

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