闻丹忆：精准医疗的舞者 | 江湖
图片由研发客摄影群群友鲁先平博士提供
编者按
采访立迪生物公司创始人和CEO闻丹忆是提前预约的，通过张彦涛博士介绍，我们结识了这位研发界的传奇女子。闻丹忆有多种身份，她是立迪生物公司的归国创业者，也是国内多所知名大学和医院的客座教授，同时她是医药界活跃的国标舞爱好者。她的助理将我们的采访安排在3月4日下午3点，在上海张江高技术园区。
在此之前，闻丹忆要接待几位来自美国的重要客户，因为第二天，立迪生物将组织一场精准医疗的研讨会，并邀请了业内上百位志同道合的朋友。从最初的B2B服务（对药企）到现在的B2C服务（对病人），立迪生物正走在迈向更为精准的医疗服务道路上。
然而，生活总会有很多意外。采访当天出了一点小状况，这几位美国客人因飞机延误而来迟了。招待完这些客人时已是傍晚，闻丹忆还要带领他们参观远在虹口区的立闻医学检验所。
在听完公司副总裁袁建莉对立迪业务的介绍后，为了不虚此行，我们恳请闻丹忆与我们同车前往立闻医学检验所，并抓住在车上同行的机会进行简单的采访。
黄昏的上海车水马龙，连空气都是忙碌的，工作了一天的人们拖着疲惫的身躯坐在车上，向着家的方向缓缓而行。而同样忙碌了一天的闻丹忆，显得有些疲惫，但在这个紧凑的时间里，她依然同意接受我们的采访。
佳凌的车上传来的导航盖过了坐在一旁闻丹忆微弱的声音，为了让我听的更清楚，她的头微微向后侧转向我们，声音轻轻的飘入我的耳朵，车道两旁的灯光时而在她的脸上一闪而过。
她与我们谈论第二天的会议、自己的工作经历、PDX、立迪的业务等。灯光照耀下，她的脸庞显得如此坚毅，就像一个电影荧幕，缓缓地放着这些年来她所走过的人生历程。尽管情节跌宕起伏，但她的表情却波澜不惊，似乎在讲述一个旁人的故事。
主笔 /王海港 陈小娟
采访 /毛冬蕾 戴佳凌 陈小娟
一走进闻丹忆办公室最先映入眼帘的是一个精致的相框，里面两个非常可爱的小男孩，闻丹忆微笑着说：“这是我外孙”。旁边一个行李箱在墙角让我格外好奇，闻丹忆说她已经连续好几天都在公司办公室过夜了，这一切让我惊讶又瞬间多了几分敬佩。
闻丹忆对这样的工作模式已经习以为常了，这个工作常态也侧面反映了这家公司目前的快速转型。
从最初的B2B服务（对药企）到现在的B2C服务（对病人），立迪生物正走在迈向更为精准的医疗服务道路上。
闻丹忆选择学医，还有一段渊源。尽管高考的时候她更想学建筑，但在报考志愿时,奶奶说对她说：“你爷爷(闻一多先生)生前曾有个遗愿, 他的兄弟那一房大都是学医的,而爷爷这一房全是学文的。”闻一多先生曾说过:“将来他们那一房应出个学文的,而我们这房要有个学医的。”
所以，按照家里安排,闻丹忆考大学填报的志愿书上全部都是医学类专业，并最终被西安第四军医大录取，从此走上医学之路。
后来她到哈佛医学院进行博士后研究，导师是美国血液协会（ASH）主席。而导师的科研背景也让她有机会在博士后期间与很多药厂进行科研合作。其后，她加入美国千禧制药并一做就是11年，期间她参与了药物研发的全过程。后加入Biogen-Idec 专注于转化医学和GLP 实验室管理的工作。
回归原点始向创业
然而，她的人生并非一帆风顺。10年前的一次体检，她突然被查出患有甲状腺乳状肿瘤，幸亏发现的早，手术后得以痊愈了。这件事情也引发了她关于自己人生价值的思考：“如果明天就将离开这个世界，我还有什么遗憾？”
当时的她，完全可以选择留在美国，作为一个收入可以、生活舒适的职场人士继续发展下去。但是，她还想做一些更有意义的事情，希望自己能为社会带来更大的影响。因此，她毅然辞掉了Biogen-Idc 的工作，接受了睿智化学公司的邀请，于2007年10月回到上海与同事们一起帮助睿智化学组建生物医学部。
睿智化学因为有了生物部，公司业务从简单的化学中间体合成发展为药物研发，短短几年内，迅速发展为能提供 Integrated Service 一站式服务的临床前CRO，并成功在美国纽交所上市。
这段工作精历使闻丹忆了解了国内公司的运营方式，为她日后创业积累了宝贵的实战经验，所以说起这段经历， 她说还是非常感谢当年的老东家睿智化学给了她这样一个平台。
闻丹忆说：“在睿智化学时，有很多客户开始联系他们做PDX（Patient Derived Xenograft, 人源肿瘤移植瘤模型）。即将患者手术后新鲜的肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠的体内，建立人源肿瘤动物模型，然后进行药物敏感检测，为临床个体化治疗方案提供理论依据。”当时，这种检测和个体化治疗方案服务在国外已日益广泛的得到应用，但是在国内却是刚刚开始。
肿瘤药物在动物实验上进行疗效评估时，传统上是将已经在体外培养成功的肿瘤细胞株移植到免疫缺陷小鼠身上，待成瘤后再试验药物有效性。这种模型称为 “Xenograft”(移植瘤模型)，这种模型因来源与体外无数次传代培养的细胞系，所以失去了肿瘤的异质性，其药效结果与临床的相关性不到5%。
为了克服以上问题，20年前德国人开始尝试从患者肿瘤组织中直接取样移植到小鼠身上的方法，叫 PDX（或PDTX），即Patient Derived(tumor)Xenogaft。这种模型较好的保持了肿瘤的异质性，肿瘤组织在小鼠体内生长到一定程度后可以切除下来进行新一代移植，而每一个移植成功的肿瘤都可以冷冻保存，并随时解冻继续进行移植研究。
过去10几年全球各大药厂进行了系统的临床相关性研究，发现PDX与临床相关性高达90% （药厂会议报导结果）。所以各大药厂无一例外，都在大量使用PDX支持抗肿瘤药物的临床前研发工作。因与临床相关性高，美国很多大医院都在半商业，半科研型式在临床推广，而且美国有上市公司专注于PDX的临床应用。
中国每年新增的300万肿瘤患者，让闻丹忆看到了PDX指导临床应用的需求。但睿智化学作为一家外资企业，因为某些政策上的限制，在与医院进行官方合作方面存在着一定的局限，所以睿智化学和很多开曼群岛注册的临床前CRO的PDX业务一直只限于提供临床前的服务。
与此同时，闻丹忆也突然意识到：“自己原来是学医的，却做了那么多年药和CRO服务，应该回归到原点，看看能不能为医生提供什么服务。”于是她放弃了本来还不错的工作，并主动向睿智化学提出成立一家内资公司来和医院建立合作，侧重转化医学的临床应用。而对于她的想法和创业，也得到了老东家的支持和认可。
立迪在2011年注册后，遇到的第一个天使投资是泰格医药，“看到了市场的需求，我们决定用有限的资金，迅速建立自己的PDX平台。”闻丹忆说。
后来，立迪与西安高新区合作建立了西安高新区转化医学服务平台，并成立子公司西安立迪。由立迪提供技术力量，西安高新区提供资金和场地，很快立迪在高新区独立的2层楼建立了陕西地区唯一AAALAC国际认证的动物房和二级生物实验室。
通过与四医大西京医院及很多当地医院的合作，立迪在短时间内迅速建成了约600个PDX模型，为后期公司业务的发展垫定了基础。
再度创新永不止步
因为PDX有很高的临床相关性，上海立迪在成立之初就把PDX的转化医学应用定位于公司未来发展的主方向，而国家从政策监管的角度，只有两种机构可以直接面对病人提供服务：医院和临床医学检验所。PDX等临床应用属于临检所的LDT（Lab Developed Test）。因此，立迪在2年前在上海虹口区注册成立了子公司上海立闻，经过2年多的时间，拿到临检所营业执照。
随着临检所业务的开展，立迪从原始的临床前CRO业务逐渐延伸到转化医学的临床应用。国内外很多大医院也都在逐渐开展PDX临床应用的科研验证工作。
立迪与立闻联合设置提供了一个服务于转化医学项目的独特的转化平台。立迪的临床前CRO 平台可以为医院的各种科研项目提供体内（in vitro）、体外 (in vivo) 各种药理筛选平台，而立闻的临检所则通过从国外引进各种专利或已在临床应用的LDT， 在中国开展注册临床验证实验，最终开发出有独立自主产权的IVD（体外诊断试剂盒）。
立闻临检所平台目前开发的 OncoVee（安可唯）系列产品，包括 PDX（人源肿瘤移植瘤）药敏检测；3D TCA（3维体外药敏）；CTC （循环肿瘤细胞检测），分子病理等。
临床医生曾经说过：临床80%的肿瘤患者是被“治死”的。因为在一线指南用药耐药后，医生的二线或三线用药可以有十几种不同选择，现代的医疗手段尚不能使医生精准的判断哪种药对病人有效，所以只好在病人身上试用不同的药。治疗失败的大多数原因，是用药不当引起的药物毒副作用和并发证。所以中国癌症病人的5年存活率只有 25%， 远低于欧美，日本 （70%~80%） 。
因此，精准医疗成了最热门的话题，这就需要完整的药效预测数据库作为基础，而PDX的药效数据库对于预测临床药物药效也将起着至关重大的意义。当前许多科研院所、学校、医院都在与立迪沟通，希望借力已建成的PDX库建立完整的基因药效反应的数据库，这也将是未来个性化精准医疗的一个重要基础。
在精准医疗方面，立迪参与的第一个项目是由北京协和医院牵头，全国10家大3甲医院共同参与的生物样本库项目，其中的“活库”（即配对PDX模型）交由立迪独家承担。也因为这个项目，立迪在很短时间内就与全国很多大的三甲医院建立了官方合作关系。在国家最近出台的“精准医疗”专项基金申请中，立迪应邀参与了多个医院牵头的项目。
在医药界活跃着一位这样的国标舞爱好者，看她精湛娴熟的舞步，我们很难将舞台上的她和“千人计划”专家、“哈佛医学院博士后”、“企业家”等光环联系起来，但是闻丹忆对舞蹈的热爱肯定会感染舞场的每一个人。都说国标舞它都是一步一步“走”出来的。而在这每一步中，都包含着“速度”，“距离”和“方向”，闻丹忆和她创办的立迪公司也迈着它们独特的步伐。
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什么是PDX
撰文/倪东耀
PDX也叫PDTX，英文是Patient Derived (tumor) Xenograft。肿瘤药物进行动物实验进行疗效评估时，传统上是将已经在体外培养成功的肿瘤细胞株移植到免疫缺陷的小鼠（一般是裸鼠）身上，待成瘤后再试验药物的有效性。
这种传统方法有两大劣势。第一，体外培养的肿瘤细胞大都数时候是失败的，那些最终存活下来最终成为细胞株的为了在体外环境中生存，往往在其基因表达上和体内有很大的差别。
因此，这些细胞株其实和原始肿瘤有很大的不同，有实验结果显示这些细胞株的基因表达和原始肿瘤只有30%的相似度。可想而知，目前用传统动物模型进行药物实验的准确预测率到底有多可怜。
第二，由于使用人源性的肿瘤细胞株，为了防止小鼠的免疫系统对非鼠源的细胞产生排异，不得不使用免疫缺陷小鼠，比如裸鼠。因此，如果药物是一个免疫治疗肿瘤的产品则无法在该类模型上鉴定。
为了克服以上特别是第一个弱点，就有了采用从患者肿瘤组织中直接取样移植到小鼠身上的方法，叫做PDX。这个方法的好处在于，第一，组织没有体外培养的过程，没有体外生存的压力，因此基因表达的相似度很高，在90%以上。第二，不单单肿瘤细胞得以移植，肿瘤细胞连同周边的支持系统就是整个肿瘤微环境都得以得到移植，仿真度更高。第三，肿瘤组织在小鼠体内生长到一定程度后可以切除下来，进行新一代的移植，因此每一个移植成功的肿瘤最终都可以冷冻保存，并且可以随时解冻继续移植研究。
PDX现在也有些技术问题需要解决:第一，移植成功率根据肿瘤的恶性程度，分期等变异很大，第二，移植成瘤时间一般比较长，第三也需要免疫缺陷型小鼠，而且对免疫缺陷的要求更高。
（作者系深圳罗兹曼转化医学研究院副院长）
文字编辑 毛冬蕾
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