大型药企对研发损耗的数据共享|彼岸
Disturbing muses, 1918
Ciorgio de Chirico （基里科）
远行者说
本期文章是彼岸栏目《九死一生》系列第七篇，原文献发表于2015年，描述了西方四家大型药企（阿斯利康、礼来、葛兰素史克和辉瑞）合作分析新药研发损耗的结果。这是全球医药行业在新药研发成功率方面最新的数据集。与本系列以前的文章相比，本文的分析范畴更加具体，包括四家药企从2000到2010年研发的812个进入临床开发的小分子化学药项目，聚焦于这些化合物的物理化学性质分析，希望能发现新的趋势和规律。
新药研发是一个竞争性很强的行业，尤其是在新药研究的早期阶段，化合物的结构，药理学和毒理学数据都被各大药企视为核心机密。那么，这些竞争对手为什么会愿意分享自己最宝贵的信息呢？原因是多方面的。首先，所有的大型药企都意识到提高新药研发成功率非一朝一夕之功，也非某一家企业可以单打独斗而成功的。在竞争之前(pre-competitive)的阶段，西方大型药业在过去十年里在多个领域建立了广泛的数据分享和联盟合作机制，以期共渡难关。
其次，这些核心数据的分享过程是经过巧妙设计的，分享的并不是化合物的具体结构，而是一系列对这些化合物结构的数学、物理与化学描述参数。这样，既保证了四个数据源的一致性，又避免了最敏感数据的泄露。
第三点，这些数据的分享是通过一家信誉卓著的第三方研究机构汤森路透来协调的。四家药企将数据分别交给它，由汤森路透进行分析总结。
除了这些理性和商业的因素之外，这项研究的进行也得益于一位资深科学家在幕后的大力推动。本文的第二作者阿罗史密斯（Arrowsmith）博士是汤森路透咨询部门的科学总监。他充分展示了合纵连横的说服才能，与四家药企斡旋，促成了这次难得的数据共享。阿罗史密斯博士是本系列第四篇文章《研发项目生存的三大支柱》的共同作者之一。他在加入汤森路透之前，在辉瑞公司工作了三十年。他在辉瑞的研究生涯的最后十年，一直关注新药研发损耗，是公司跨部门研发损耗攻关项目组的长期成员之一。他不懈地从各个角度来试图攻克这一难题，并将此作为自己的使命。
加入汤森路透之后，阿罗史密斯博士定期在《自然综述药物发现》杂志上发表新药研发损耗率的综述，虽然每次只有短短一页，但浓缩了整个行业在特定时间段内的研发成功率趋势，富有指导意义。阿罗史密斯博士是英国人，带着一副细框眼镜，说话慢条斯理，风度做派上是一个标准的英国绅士。他的恒心与执着让人敬佩。我推荐本文，不仅因为文中的数据难得，而且因为文章之后有这样一位低调的无名英雄。
本文作者们最希望的结果是通过结合四大药企的数据能发现一些普适性的规律。令人遗憾的是，尽管有这样难得的合作关系和独特的数据来源，他们并没有找到这样的规律。这个跨企业的团队合作再次证明新药研发成功率的提高是一个真正的难题，也是全医药行业面临的共同挑战。我想象着阿罗史密斯博士得到数据分析结果后，叹一口气，继续振作前行。
译者：胡小洁
原文作者：
M﹒J
J﹒阿罗史密斯 John
A﹒R﹒利奇 Andrew R.
P﹒D﹒里森 Paul D.
S﹒曼德里尔 Sam
R﹒M﹒欧文 Robert M. Owen
G﹒派伊偌多 Garry
W﹒D﹒彭尼 WilliamD.
S﹒D﹒皮克特 StephenD.
J﹒王 Jibo
O﹒华莱士 Owen
A﹒维尔 Alex
数据集所体现的特点
共有605个化合物被终止试验，终止的主要原因也已明确（图2a；表1）。到目前为止，非临床毒性仍是研发损耗的最主要原因，有240（40%）个化合物因此而失败。损耗发生的第二大因素来自制药公司的研发项目组合是否具有合理性（124个化合物；20%）。将这些化合物分为两部分，2000年至2005年为第一阶段，2006年至2010年为第二阶段，就可显示出“不具合理性导致的失败”在第二个十年中发生率显著升高，而这有可能与这一时期的机构变动更为频繁相关联（图2b；表1）。当把数据集按研发阶段进行分解时，不具合理性导致的失败这一要素同样十分突出（出现频率为第二或第三），由此说明，这类失败因素产生的重要影响与临床研究所能达到的阶段无关。尽管化合物被归类为这类失败的原因各有千秋，比如疾病领域不再具有商业价值，或作用机理显示其安全性或药效方面存在问题，但上述结果仍然说明，行业中大量的研发资源都用在了那些最终被证明并无需求或因某些原因无法推进的化合物身上（如，作为企业并购条件一部分的协商业务剥离）。此外，这些结论也表明，研发战略调整频繁同样是研发成功率低下的重要原因。
这项分析清晰地显示出，非临床毒性导致的失败在两个十年中的发生率基本持平，由此可见它仍是行业所面临的主要挑战之一。依照研发分期来看，不出所料，非临床毒性导致的研发终止在临床前阶段的发生率最高。因临床安全性导致的失败在临床I期最为常见，缺乏药效的问题则在II期更为凸显，同时，安全性问题在II期亦大量存在。这些数据显示，尽管行业在尽可能缩减由安全性导致的研发损耗这一方面投入了大量的精力，但它仍然是一个有待改进的关键领域。
靶点类型
作为数据资料的一部分，数据集列出了每个化合物的主要分子靶点所归属的更广义的靶点类型。尽管进行划分的主要过程不可能完全清晰，但此前已有相对应的分类体系。G蛋白偶联受体、核激素受体和离子通道；激酶和蛋白酶被单独归类，不同于其他酶类；表观遗传类靶点单独分为一类，可能包含某种酶类靶点如组蛋白去乙酰化酶；此外还有一个杂项，为药物分子靶点是否未知提供选项。G蛋白偶联受体是数量最大的一类靶点（34%的化合物属于此类），此外出现频率较高的为酶类（17%）、激酶（13%）和核激素受体（9%）（图5）。
讨论
大家希望通过这个十分庞大而细致的数据集，找到物理化学特质与化合物损耗尤其是毒性损耗之间的有意义的关联。然而，除了进一步增强已建立的诸如亲脂性这样的因素一般趋势之外，并未证明具有普适性。新观察到在I期阶段因临床安全性问题失败的化合物比进入II期的化合物明显具有更高的亲脂性（如LogP计算值的估算结果），这也可能是候选化合物和药物之间在亲脂性上存在差异的原因。
原文：
Nat Rev Drug Discov. 2015 Jul;14(7):475-86.
An analysis of the attrition of drugcandidates from four major pharmaceutical companies.
Waring MJ, Arrowsmith J, Leach AR, LeesonPD, Mandrell S, Owen RM, Pairaudeau G, Pennie WD, Pickett SD, Wang J, WallaceO, Weir A.
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