编者按
从4月1日起，一批法规规章将正式施行，医药行业“十三五”规划也完成最后签字，有望在5月份发布。未来五年，我国医药行业的主线转为创新,国家在药品评审和招标定价机制上为创新药和优质仿制药提供了一系列政策支持。
本期选择的法规均是政府工作的持续推进，有国务院对危害严重的山东疫苗事件做出的《疫苗流通和预防接种管理条例》修订，药物临床试验第三批核查结果出炉、第二波自查启动，器械临床试验核查和药品一致性评价的持续开展，以及药品追溯体系的构建。总体来看，无论是药物还是器械的临床试验，都在药监局的一次次核查中逐渐走向规范和优质，加上仿制药一致性评价将推动行业集中度提升，医改大背景下行业大洗牌在所难免。
随着一致性评价的政策逐渐明朗及项目的逐渐开展，CFDA试图通过体外溶出和体内BE来逐步推进评价工作。然而，业界对于“究竟体外溶出还是体内BE是临床疗效一致性的金标准”提出了很多争论和探讨。事实上，无论选择哪个标准，通过质量和疗效一致性是共同的最终目的，关乎着产品甚至企业的生死存亡，问题的关键在于如何科学看待体外溶出与生物等效的关系。
《国务院关于修改〈疫苗流通和预防接种管理条例〉的决定》（中华人民共和国国务院令第668号）
日期：2016年4月23日
部门：国务院
自山东济南疫苗事件曝光以来，总局和国务院多次下发通知公告彻查此案，李克强在国务院常务委员会上将该事件定义为“严重违法犯罪行为”，销售差价和利润回报率是驱使不少人以身犯险的重要原因（请阅读上月月度法规对疫苗事件的点评）。截至4月13日，已有立案刑事案件192起，刑事拘留202起。随着案件的深入调查，案件的关键——疾控中心的腐败问题也被逐一揭开，先行处理公职人员357人。草案提出不再允许药品批发企业经营疫苗，疫苗的采购全部纳入省级公共资源交易平台。此举加强了二类疫苗的监管，试图依靠疾控机构的资源和相关部门的监督来严格管理和规范疫苗的流通环节。当然，修订后的条例对于省级疾控中心的工作压力不能忽视，在基层药品专业化监管力度严重不足的情况下，如何还公众一个放心的疫苗监管体系、事权如何划分、体制如何完善、力量如何配置，都是值得深思的问题。此外，有关人员对于二类疫苗的价格管控也表示一定担忧：疫苗价格下降可能会促进市场需求，增加接种点工作量，进而增加不良反应的风险。总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告（2016年第81号）
日期：2016年4月1日
部门：食品药品监管总局
3月29日，国家局正式印发《药物临床试验数据核查工作程序（暂行）》，提示着临床试验数据核查工作已上升为常态。公告正式开启了第二阶段临床自查，少数企业在警告后主动撤回，但大部分企业还是很有信心接受核查。此次核查对象为“722公告”后总局新收到的且未主动撤回的药品注册申请，共涉及181个品种。对于数据造假行为，公告强调要从重处理相关责任主体。而公告除了强调数据真实性问题外，还要求追究未能有效履职的省级食品药品监管部门核查人员的责任。181个品种中，外企品种占比在40%以上，包括葛兰素史克、辉瑞、强生、优时比、拜耳、阿斯利康等。从品种分类来看，进口品种最多（33.7%）、复审品种次之（24.86%）、新药品种排第三（18.23%）。这与上一阶段的品种构成差异较大，这也可能是大多数企业未撤回的原因之一。总局关于7家企业6个药品注册申请不予批准的公告（2016年第92号）
日期：2016年4月28日
部门：食品药品监管总局
这是继2015年第229号和2015年第260号之后CFDA第三次发布临床试验数据现场核查结果。其中，2个项目是由于药品注册申请中生物等效性试验数据存在主要问题，4个项目是由于多中心临床试验数据存在主要问题。截至目前，共有29家企业的30个产品的药品注册申请因临床试验数据存在不真实和不完整的问题不予批准，5家医院需要立案调查，并对其所承接的其他药物临床试验数据进行延伸检查。但这些立案调查和延伸检查的结果尚未公布，业内人士对于最终的调查结果和处罚国家总局是否会公布、又将何时公布等问题持怀疑和观望态度。不管后期将会有多少公告，有一点可确认，还想抱着糊弄的心态继续在制药行业生存怕是不太可能了。CFDA的严格把关下，业内对于“官方能够公布一套参考模板，明确告知企业应该怎么做”的呼声更高。此外，本轮通告没有外企品种也备受关注。总局办公厅关于贯彻实施《医疗器械临床试验质量管理规范》的通知（食药监办械管〔2016〕41号）
日期：2016年4月5日
部门：食品药品监管总局办公厅
器械GCP中增加了省级主管部门和卫生计生主管部门的监督管理，而此次通知则要求各省级食品药品监管部门应当切实落实属地监管责任，这也进一步体现了此次器械GCP中强调“加强监管的特色。“加强第三类医疗器械、列入国家大型医用设备配置管理品目的器械临床试验监管”对于临床试验的要求更高，在缺乏专业人员配备的情况下，对于申办方、试验机构、药监部门都将是一个很大的挑战。通知要求申办者在医疗器械临床试验机构资质认定相关规定出台前，仍然选择经国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门认定的药物临床试验机构开展临床试验。而《医疗器械临床试验机构资质认定管理办法》征求意见稿自2015年7月份发布至今已有半年多，估计很快将迎来正式稿。这一点也引起业内人士的一些猜测：医疗器械临床试验是否会单独认定，试验机构的资质是否会按科室来认证，是否会一刀切。关于征求医疗器械临床试验现场检查程序和检查要点意见的通知（食药监械管便函〔2016〕22号）
日期：2016年4月12日
部门：食品药品监管总局器械注册司
距离医疗器械GCP通知不到一个月，CFDA再次提出规范器械临床试验的文件，借鉴之前持续8个月的药品临床试验核查，国家对医疗器械临床试验核查的强硬态度无需怀疑。该通知在器械的检查程序和检查要点上提出了明确要求，包括核查临床试验条件、合规性、知情同意、数据管理及申报资料真实性等内容。监管趋严的形势下，行业对于医疗器械CRO企业的需求将快速上升，药品CRO企业可能凭借长期积累的临床资源快速向器械领域延伸。至于器械核查后最终淘汰多少企业，又有多少能够存活，业界也在持续密切关注。长期来看，规模大、技术过硬、申报流程和质量控制规范化的器械生产企业更乐于看到行业环境净化的局面。总局办公厅公开征求关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项的意见
日期：2016年3月31日
部门：食品药品监管总局办公厅
仿制药一致性评价工作正在如火如荼进展中，有些企业在观望，有些企业已积极行动，也有些企业不知所措。对于具体的评价工作、带量采购、营销模式转型等问题感到困惑的企业不在少数。同时，参比制剂的合法性、BE基地短缺、研发外包困局都是实际工作中的难点。但无论如何，药监局的决心是毋庸置疑的，行业要做得更好，阵痛不可避免。国务院已明确指出通过一致性评价的药品在招标和医保报销中给予优先和支持，这是很好的政策导向。体外一致性评价是一个系统的工程，制剂设备、处方工艺、原辅料来源与规格、人员操作等都会对关键质量指标CQAs产生极大影响。意见中292个品种的一致性评价工作已全线启动，包括基药品种和肠溶片剂、缓释胶囊制剂等特殊剂型。业界关注的问题主要有：名单之外的品种该何去何从、3年后最终保留下来的品种会有多少、对于改剂型的“新药”只需做有效性评价是否会对仿制药不够公平等等。然而，无论是“替大企业肃清小企业竞品”，还是“只认质量和疗效”，未来1年内国内各个药企之间的差距将会逐步拉开，仿制药行业将面临大洗牌。食品药品监管总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的意见
日期：2016年4月11日
部门：食品药品监管总局办公厅
一致性评价的主体是制药企业，企业要主动寻找参比制剂，按规定方法开展临床试验。随着参比制剂的问题越来越清晰，药品生产企业可以备案的方式选择，行业协会可提出参比制剂推荐，原研企业及国际公认的同种药物企业可主动申报，同时强调申请人与推荐人需对提交材料的真实性负责。距离2018年年底不到三年，一致性评价工作迫在眉睫，各个仿制药企业对于参比制剂公布名单的呼声更高。对于具体的几个附件，行业也提出了很多疑惑，比如：备案和一次性进口哪个在先，如果备案在先，采购国家可能尚没有确定，如果没有进口，批准文号、进口注册证号和质量标准无法填写；药品在进口/地产化过程中，质量标准和检验方法都可能改变/被改变，甚至与原研药有相当大的出入，怎么比较标准、方法、结果和杂质谱。总局办公厅公开征求人体生物等效性试验豁免指导原则的意见
日期：2016年4月8日
部门：食品药品监管总局办公厅
总局关于发布药物溶出度仪机械验证指导原则的通告(2016年第78号)
日期：2016年4月28日
部门：食品药品监管总局
上述《意见》为仿制药是否豁免BE试验提供了大方向，随后又公布了口服固体制剂体外溶出试验所用溶出度仪的机械验证的指导原则。由于不需要变更工艺的品种较少，而BE试验很难一次成功，因此能否通过一致性评价对每一个仿制药企业都是严峻的考验。对于如何选择性地开展一致性评价，也有很多专家给出了建议，如选择重点品种优先开展，留足变更工艺、做BE、补充申请、审评排队的时间；考虑参比制剂确定、BE试验成功率较高的品种；国外BE既经济又快速，但也有风险，还需谨慎选择合适的顾问和海外CRO。业界对于“究竟体外溶出还是体内BE是临床疗效一致性的金标准”提出了很多争论和探讨。需要明确的是，尽管体外溶出具有重现性好、费用较低和操作快捷性等优点，但其预测能力却未必能够真实反映体内生物等效性。目前行业环境下，体外溶出试验是在BE前的处方工艺开发以及降低BE试验风险的最有效手段。尤其是对于不能豁免BE的项目，提高BE的成功率是关键。BCS1类的生物豁免需满足三个条件，其中高溶解性和快速溶出都相对容易证明，但是测定药物高渗透性的试验难度很大，找到具备相关仪器和技术的实验室较难，且花费的成本与BE试验相差不大。显然，国内BE试验豁免的落地存在一定难度。总局办公厅公开征求《关于进一步完善食品药品追溯体系的意见（征求意见稿）》的意见
日期：2016年4月27日
部门：食品药品监管总局办公厅
意见强调建立食品药品追溯体系是企业的主体责任。然而，实际操作中的生产工艺与注册申报的工艺不一致的范围很广，如工艺参数、生产过程步骤、原料或辅料用量、辅料种类等不一致，这是药企在执行GMP时面临的难题，药企又应该如何应对溯源体系下的全透明监管？暂停执行的电子监管码追溯了药品包装到市场流向的过程，而追溯体系强调记录药品生产经营过程中的物料采购、生产、检验、放行和药品采购、验收入库、养护、销售出库等环节操作，目的在于发生产品质量问题时能够及时召回、防控风险，同时利于消费者权益受侵害时索赔。因此，追溯体系覆盖范围远远大于电子监管码，这也攻破了业界流传的“电子监管码换马甲”之说。意见指出，生产经营企业可以自由选择信息技术企业作为第三方为其提供产品追溯专业服务，而不受药监局的强制要求，此举正是吸取了历史的教训而做出的进步。文字编辑 姚嘉
感谢李静怡对本文的指导
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