研究者发起的临床研究，回答源自治疗实践的问题 | 正见
编者按
刚刚过去的5月20日是第11个国际临床试验日，它是为了纪念300年前苏格兰海军军医詹姆斯•林德在船上进行的一个试验。从2005年世界卫生组织（WH0）在布鲁塞尔举行第一个国际临床试验日开始，此后每年都会举行一次纪念日活动，以引起公众对临床研究方法和挑战的重视。
临床试验发展至今，以发起方（申办方）来分类，可以大体分为两类。一类是由制药企业发起，主要以产品注册上市为目的，旨在对药物的安全性、有效性和不良反应进行客观、科学的评价，从而为药品审评与审批提供重要依据。
另一类临床试验发起者并非商业实体，更多不是以盈利或药品注册为目的，而是扩展和优化现有疗法，如对对上市药品开展非适应症的研究、开拓新适应症、诊断或治疗手段的比较、与其它药物联用以进一步提高疗效等。
这类研究，由于发起人大多为医疗机构的临床研究者，国际上将其称为“由研究者发起的临床研究”（Investigator Initial Trials，IITs）。
IITs与制药企业发起的临床研究并行，互为补充，可以更好地推进药物研究的深度和广度，获得更多的临床研究数据，从而为循证医学提供依据。事实上，由于是研究者发起，IITs往往更贴近临床的患者需求，因此对于很多患者，尤其是少见病、肿瘤患者是非常有益处的。高质量的IITs数据还可以作为报批资料，支持新适应症的批准，进而造福广大患者。
然而，与制药企业发起的临床试验相比，IITs在实际操作中面临不少问题，包括研究经费的赞助、试验项目的管理、伦理审查等，是参与临床试验的专家和学者们经常讨论的话题。此外，国内对于IITs的定义、监管等问题都有待探究。
在医药行业改革进一步深化的今天，临床试验的质量与合规受到前所未有的重视。尽管IITs在我国仍处于早期阶段，我们希望通过《研发客》专栏的讨论，传递更多有关IITs的信息，引起业界的重视和关注，从而为提升我国临床试验的规范和质量提供一定参考与借鉴。
着手准备IITs的话题始于今年一月份在研发客临床2群的讨论，国内IITs各个利益相关方，包括申办方、研究者、制药公司、大学、学术机构、非盈利组织NGO、药监部门，其各自都在IITs中发挥什么样的作用？都承担什么样的职责？
在墨菲老师的帮助下，我们共同完成了两篇有关IIT的介绍，一篇是IIT的基本概念介绍，另一篇是国外IIT管理和运营模式，希望从国际IIT的分析开始预判IITs在中国的发展路径。
在接下来的一段时间，我们将继续探寻IITs在国内的发展，走访相关领域学者，并将IITs的最终研究对象——患者纳入我们的采访范围，从而更好了解IITs在我国的真实状态和存在的问题，进而为IITs走向规范与成熟提供借鉴与参考。
研究者发起的临床研究（IIT或IITs）是自主的（未经请求的）关于临床、预后或疾病状态的研究。
它们被寻求推进医学和科学知识发展的机构、医生或研究者独立提出并开展。这种临床试验有不同的名称，包括研究者发起的临床研究（IIS，Investigator Initiated Study；IIR，Investigator Initiated Research）、研究者申办的研究(IST， Investigator Sponsored Trial；ISS，Investigator Sponsored Study)，医生领导的研究（PLS ，Physician Led Study）、学术性临床试验（ACT ，Academic Clinical Trial）、非注册性试验（NRT ，Non Registration trial）、非赞助性试验（NST，Non Sponsored Trial），以及公益性临床试验。
“试验”这个术语可以用“研究”或“临床试验”或“临床研究”所替代，而“研究者”这个术语则可以被“医生”或“学术机构”所替代。所有这些术语都定义同一件事：发起者并非商业实体的一类临床试验。
与主要目的在于获得新产品上市营销授权的商业性临床研究不同的是，非商业性临床研究是为了回答源自治疗实践的问题。
通常情况下，是对已经批准的药用产品、医疗器械，或是干预性治疗，例如外科手术或心理治疗方法进行研究。
由于研究专注于具体的应用操作，如不同组合癌症疗法的优缺点，长期应用的不良作用的识别，或者两种治疗方法的比较，因此产品的制造商往往不能指望从这些研究中获得经济收益。
在这种情况下，非商业性机构，通常是一所大学的医务人员需要承担研究的各项责任（这就意味着他们成为了研究的申办者），并且资金支持至少部分来自于公共基金（来自大学预算或项目基金），或者来自于非营利性基金会。这种类型的研究又称为非商业性的临床研究、研究者驱动的试验（IDCTs）或治疗优化研究。
最近兴起的一种IITs，称为公司支持的IITs，指的是想法来自制药公司以外，但是公司有兴趣为项目的发展和实施提供支持。
一个典型的IITs或学术性临床试验的领域是扩展和优化现有的疗法，即学术性临床试验可能是为了测试几种上市药物的组合能否改善治疗预后，或将已上市药物用于一种比较少见适应症，这类研究不是一个盈利性公司的主要目标，因此这些试验通常由研究者个人或学术研究机构发起。
IITs是改善患者诊疗的一个重要组成部分，可以解决企业申办的临床试验未能回答的科学问题。
尤其 IITs可以对新疗法或已知疗法的新用途从真实世界的角度提供识别和评估，他们关注问题的角度是来自临床而非商业。此外，IITs还可以为深入研究提供一个平台。
一项IIT中所包含的关键角色包括研究者和申办者，根据美国FDA的指南，研究者指的是实际进行临床研究的个人（即在谁的直接指导下药物被应用或分发给受试者）。
如果一项研究是由一个团队开展的，研究者则是这个团队的负责人，“辅助研究者”包括团队中的任何其他成员。
申办者指的是负责和启动临床研究的个体，可以是个人、制药公司、政府机构、学术组织、私人组织或其他组织。申办者不一定进行实际的研究，除非申办者为申办研究者。某个个体（非个人）最初启动一项研究并要求其一个或多个雇员开展研究的话，它即成为申办者而不是申办研究者，其雇员为研究者。
申办研究者指的是同时发起和实施研究的个体，并且在其直接指导下试验性药物被应用或分发。这一称谓不包括个人以外的任何个体，所有适用于研究者和申办者的要求均适用于申办研究者。
为什么制药企业要支持IITs呢？
从研究者的角度来看，与制药企业发起的研究相比，IITs可以提供更多的自主权，使得病人可以接受新药或新方法的治疗。他们可以通过筹集资金来实现想法，这些资金同时也是开展其他研究的种子资金。
从制药企业的角度来看，IITs可以成为低成本、低调的探索性试验，它们可以为扩展适应症、支持学术、提高药物利用率等提供文献支持，IITs是对意见领袖表达支持的方式和提高研究者积极性的自然途径。
IITs通常是药物开发计划中的一部分，包括生成假设、NDA中的数据支持、文献发表、信息传递与展示等，IITs的成本低于药企申办的试验。
从根本上说，IITs应该遵循所有临床试验适用的法规条例。但是在美国有些情况不需要进行IND的申请，下面是一些可以豁免的情况：
2.试验不为药品广告中的重大改动提供支持。
3.试验的给药途径、剂量、受试人群或者其他方面不会显著增加用药风险（或者降低风险的可接受程度）。
4.试验操作符合 IRB和知情同意的法规。
尤其是对于抗癌药物，美国FDA于2004年发布了一项关于对合法销售药品或生物制品开展研究的IND豁免指南，其中提及以下一些豁免：
2.上市药物的Ⅰ期临床试验，如果这种疗法适合该患者人群，基于批准的说明书或详细的文献报道，起始剂量是安全的，逐步改变剂量或治疗安排，并在剂量升级之前仔细评估毒性。
3.对于新的用药组合、用药途径或治疗安排的研究，如果该用药组合在专业的医学文献中有所描述，且不会构成重大风险。
此外，还有其他例子如药物之间相互作用，药物与食物相互作用，药物与草药相互作用，药物经济学，安全/疗效的扩展研究，其他适应症的研究，探索降低不良反应的研究，用药个体化的研究，优化替代性实验室检查的研究，特殊人群及新制剂研究等。
(下一期我们将介绍当前IITs操作模式和管理)
文字编辑 毛冬蕾
刘水
肿瘤科医师
亚狮康制药有限公司中国研发负责人
刘医师（Murphy）毕业于中国医科大学,肿瘤学专业,毕业后在中国医科大学附属第一医院及同济大学附属同济医院工作多年,随后加入制药行业;他在亚太区的新药研发及医学事务领域拥有丰富的实践经验; 加入亚狮康前,他是科文斯的资深医学总监,之前也曾经在多家跨国药企如阿斯利康,百时美施贵宝及拜耳制药工作过。刘医师参与过20余个上市药物的研发或者医学市场工作。
正见 Perspectives