CD47抗体会成为下一个投资热点吗 | 光影
斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所所长Weissman博士
来源|斯坦福大学
斯坦福大学Lorry Lokey干细胞研究大楼
来源|斯坦福大学
Trillium Therapeutics的CEO Niclas Stiernholm（左）向加拿大南安大略联邦经济发展局（FedDev Ontario）的部长Gary Goodyear介绍该公司情况。
来源|FedDev Ontario
撰文 | 储旻华
责编 | 姚嘉
今年2月，一家新成立的美国癌症免疫药物开发公司获得了4家风险投资基金和加州政府总计7,500万美元的A轮融资。这家公司名为Forty Seven，位于加利福尼亚州的帕洛阿尔托（Palo Alto），其创办者来自于斯坦福大学的Irving Weissman研究团队，致力于CD47抗体的开发，已经有一个在研产品Hu5F9-G4在开展临床试验。
Hu5F9-G4的首个临床试验于2014年启动，用于实体瘤。去年晚些时候用于治疗后复发或无效的急性髓性白血病的第二个I期试验也开始进行。Forty Seven公司的首席商务官、曾为吉利德（Gilead Sciences）服务超过20年的Craig Gibbs表示，公司已经从斯坦福大学获得了全部相关的100多项知识产权，并计划在2016年和2017年启动更多的临床试验。
A轮融资由美国光速创投（Lightspeed Venture Partners）领投，另外三家参与投资的机构是：Sutter Hill Ventures、Clarus Ventures和Google Ventures。
在已有的肿瘤免疫疗法中，PD1/PD-L1抗体目前大受追捧，也成为肿瘤免疫疗法的主要力量；溶瘤病毒疗法的开发尽管尚未成熟，但对此感兴趣的公司并不算少（扩展阅读：《对手如林的溶瘤病毒药物|光影》）；而CD47抗体领域相对于上述两者，只能算作起步阶段。
Irving Weissman的发现
十多年前，美国斯坦福大学医学院的生物学家、该校干细胞生物学和再生医学研究所所长Irving Weissman发现，白血病细胞比起正常细胞来，会生成更多的CD47蛋白。他和其他科学家发现，CD47蛋白同样存在于很多健康细胞的表面，它是个标记，告诉巨噬细胞不要去“吞吃”它们，从而保护健康细胞不被免疫系统破坏。而当细胞老化或病变时，细胞表面就会逐渐丧失CD47，以帮助机体识别并处理掉那些细胞。
不幸的是，这个机制被癌症细胞利用，欺骗免疫系统，以避免被破坏。Weissman研究团队发现，几乎每种类型的癌症细胞表面都存在着大量的CD47蛋白。研究人员在小鼠上做实验，用抗体阻断CD47蛋白，刺激免疫细胞识别出癌症细胞，成功地治愈了一些淋巴瘤和白血病。不仅如此，Weissman和他的同事相信，anti-CD47抗体还可以治疗更多的癌症，而不仅仅是血液癌症；而且，CD47也可以为癌症疫苗的开发提供一条新的路径。
“不必过早成立公司”
Irving Weissman团队发现CD47抗体后，并没有立即成立公司，而是从加州的干细胞机构CIRM（加州再生医学研究所）获得3,000万美元经费后才开始测试药物。
Weissman曾说，“不必过早成立一家生物技术公司”。他和同事们组建了一个团队，聘请了外部顾问，在斯坦福大学里开始了他们的试验。团队每周召开会议，以求避免各种错误和误解。
到了今年初，他们的工作终于进入新阶段——成立了一家生物技术公司。这家脱胎于斯坦福大学的初创公司名为Forty Seven，以表明该公司将专注于开发靶向于CD47蛋白的抗癌药物。这也是CIRM多年来一直渴望的：获得私人资金，投资项目，推动其成为实际的产品并带来价值。
Forty Seven正在开展临床研究的Hu5F9-G4是一个人源化单克隆抗体，它能够与癌细胞表面的CD47蛋白相连结，防止癌细胞逃避患者免疫系统的攻击。与其他免疫检查点抑制剂作用于肿瘤细胞，吸引T细胞过来攻击不同，Hu5F9-G4与肿瘤细胞连接后，吸引的是巨噬细胞过来吞吃掉肿瘤细胞。用Weissman和他同事的说法，就是切断CD47发出的“别吃我”的信号，使得钙网蛋白（calreticulin）发出的“吃我”的信号占优。
在临床试验中，研究者发现了一个副作用：贫血，原因是衰老但健康的红细胞也会像癌细胞一样产生CD47保护自己。不过Weissman表示，在灵长类动物实验中，只有极高剂量的治疗下才会发生这种情况，而且只是暂时的。
在研产品处于I期阶段
除了Forty Seven以外，还有其他一些公司也宣布将开展靶向于CD47药物的研究，其中包括上市公司新基（Celgene）和Trillium Therapeutics。
2012年6月，私有公司Inhibrx宣布与新基达成一项潜在价值达5亿美元的授权许可协议，协议设计一个CD47抗体临床前项目，这就是CC-90002。现在该药已经进入I期临床阶段，正在开展用于血液癌症和实体瘤的研究。
TrilliumTherapeutics的CD47在研药TTI-621（SIRPaFc）也已经在去年进入I期临床，该公司有非常好的现金流，并获得一些美国著名的医疗基金的投资，包括Special Situations Funds、Ridgeback Capital、Merlin Nexus、Sabby Capital、venBio、Opaleye Management 和HSMR Advisors。
来源|ClinicalTrials.gov
新研究成果发表
去年9月，芝加哥大学中科院生物物理研究所和芝加哥大学的傅阳心（FU Yang-Xin）领导的团队在Nature Medicine在线发表了一项题为“CD47 Blockade Triggers T Cell–Mediated Destruction of Immunogenic Tumors”的研究，报道了T细胞免疫应答对于阻断性抗小鼠CD47单克隆抗体抗肿瘤效果的至关重要的地位。
此外，研究人员还发现，使用抗CD47单抗免疫治疗与传统的化疗相结合，可以提升机体的应答，从而控制肿瘤生长。这项研究为使用抗CD47单抗设计新的治疗药物提供了重要的信息。
傅阳心团队的研究结果示意图：抗CD47抗体(1)和亲吞噬分子如钙网蛋白(2)的合作，通过抗原呈递细胞（APC）(3)增加肿瘤细胞的被吞噬，使肿瘤抗原出现在主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）I类基因（Class I）(4)结合沟槽（groove）中，并启动CD8+ T细胞特异性针对肿瘤抗原免疫反应(5)。
来源|Nature Medicine
随着癌症抗体治疗的发展，单克隆抗体和免疫治疗正日益成为主流的治疗方法。Forty Seven将继续其研究并测试抗CD47抗体与其他治疗抗体如美罗华和赫赛汀，以及免疫检查点抑制剂联用的治疗效果。生物技术领域总是有很多新想法涌现，吸引着优秀的研究人员和敏感的投资人去发掘。未来，CD47很有可能成为继CAR-T之后的又一个投资的热点。
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