基础研究科学家积极跨界新药开发|江湖
《研发客》摄影群 张彦涛摄影作品
致谢：感谢新药创始人俱乐部首届年会，让药物研发创始人们齐聚一堂。《研发客》得以近距离了解一个个药物研发人员走上创业的心路历程，希望透过我们的笔触，为致力于成为“创始人”的新来者提供值得借鉴和学习的案例。
文中我们将会看到多位原来从事基础研究的科学家，在自己的研究领域取得重大突破以后，开始关心如何让自己的研究成果能够应用到临床并最终让患者获益。他们早期创业的行为很多并不能受到产业界的广泛认可，甚至自己的内心也经历纠缠和起伏，但还是决定要迈出这一步，去试一试，时常在陷入低谷之时又想起自己的使命，在绝望之中又挖掘到的国外的成功案例，鼓舞着他们不断向前，正如歌词所唱：“外面的世界很精彩，外面的世界很无奈”。今天的文章就将拨开窗纱看一看新药创始人们的世界。
记者 施樱子
4年一次的足球狂欢项目——欧洲杯不久前顺利闭幕，众多熬夜看球的球迷们终于可以睡一个好觉了。冰岛成为了本届欧洲杯最大的一匹黑马，只有33万人口的冰岛国家足球队首次踢进欧洲杯淘汰赛，并成功淘汰球星云集的英格兰队晋级8强，让全世界的球迷都对他们竖起了大拇指，法国在决赛时还效仿他们拍掌凝聚力量的“维京战吼”。冰岛球队两位核心人物主教练和守门员的职业背景也为人津津乐道——前者是当地著名的牙医，后者曾经是一名导演。
胡文辉也曾纠结要不要成为这样一个跨界人物。
使命感使然
胡文辉是中国科学院广州生物医药健康研究院的一名研究员，凭着他十几年对药物分子成药性的近乎直觉和坚信神经炎症对阿尔茨海默症病程的核心角色，设计了候选药物GIBH130。通过多种AD动物模型的反复验证，确证了它的成药性，随即与华南新药创制中心合作，完成了临床前研究，并在今年3月份，获得了CFDA的临床试验批件。
放眼全球，自从被寄予厚望的重磅药物礼来的semagacestat和solanezumab、以及强生/辉瑞的bapineuzumab陆续宣告失败后，引发了业界对于AD治疗策略的反思。
越来越多的新药研发人员开始接受这样的理念：β淀粉样蛋白是导致AD的“星星之火”，一旦形成一定的规模，继发于β淀粉样蛋白的一系列病理过程，如炎症、Tau蛋白过度磷酸化等便会出现。因此，在坚持了10年之久后，胡文辉的药物研究策略，从无人问津，终于开始受到了研究人员的关注。
不过，与许多新药研发者的工作背景不同，胡文辉一直认为自己是专注于药物发现的药物化学家，所谓术业有专攻。对于马上要进入临床试验的GIBH130，它的方案设计和临床研究组织，胡文辉过去从未有过接触。
“我之前只想专心发现好的药物分子，然后通过成果转让由企业去做开发。但一个意外让我的想法转变了。”在首届新药创始人俱乐部年会上，记者见到了这位“不安分”的药物化学家。
原来，在获得临床批件后，不少媒体都对此宣传、介绍。胡文辉本以为会引起投资人、企业家的关注，不曾想却收到大量患者家属的来信，询问什么时候开始临床试验，纷纷表示希望自己的亲属能够尽快“试药”，减轻痛苦，哪怕有一线希望！
这一下激发了胡文辉新一轮的使命感，让他决定继续参与GIBH130的后续开发。
像胡文辉这样原本从事基础研究，逐渐随着项目的深入参与到药物后期开发的科学家并不是少数。而对医药事业的使命感也促成这一群人决心创立药物研发公司。
苏州麦迪耐斯医药科技有限公司的董事长杨增杰原来是一名外科医生，这次也来到苏州参加新药创始人年会。早年从医的时候，杨增杰接触过多名脑髓母细胞瘤的儿童患者，然而以当时的技术，不论是手术还是药物都不能挽救这些孩子的生命。
“我当时一直在反问自己，做这个手术真能救这个孩子吗?有没有更好的手段？”他说。因为一直难以释怀，于是他选择了出国学习并在美国费城建立了自己的实验室，十多年坚持从事脑肿瘤细胞分子机制的研究。
在学习期间，杨增杰受到上个世纪80年代一位科学家提出的肿瘤细胞可以分化的猜想的影响，开始研究肿瘤细胞分化的条件。
这个理念与经典的教科书理论相违背，但他成功证明了脑神经瘤细胞具有分化的可能，并且发现了一个重要的蛋白巢蛋白——只要抑制这个蛋白的产生，肿瘤细胞就会停止增值并开始分化。
通过促进肿瘤细胞的分化来治愈肿瘤在急性淋巴细胞白血病，在治疗上已经取得突破。中国科学院院士、前卫生部长陈竺使用维甲酸促使早幼粒白血病细胞分化结合三氧化二砷的治疗，使得这类白血病的治愈率达到90%以上。所以，杨增杰对自己的研究成果在临床应用上还是有很多期许的。
杨增杰在创始人中间也算比较幸运，刚成立公司的时候，他的一个同学在并不十分理解他的研究成果的情况下，出于信任，一下给他的公司投了500万元的启动资金，支持他开展研究。
无独有偶，刚出道时同为医生的加拿大皇家科学院院士王玉田，在国内从医几年后，于80年代后期也到加拿大学习神经生物学。他发现，如果突触后膜上的谷氨酸受体从膜表面大量内吞，就会触发神经细胞的死亡程序。
并发现内吞这个过程是由GluR2亚基的C末端介导，如果C末端上某段序列中酪氨酸被磷酸化，内吞就会启动。同时他发现这个过程与药物成瘾、中风以及老年痴呆的患者体内的神经细胞死亡存在关联。
王玉田院士设计了一个能够竞争性抑制受体内吞过程的多肽分子，并于今年2月在苏州创立了普美圣医药科技有限公司。这不是王玉田第一次创业，他在加拿大已是两家公司的合伙人。其中一个他在大学实验室发现的脑卒中治疗药物已在北美进入到Ⅲ期临床试验阶段。
发现跨界机遇
还有一些科学家选择创业，则是因为在科学技术的进步中发现了跨界机遇。
“我可能是做新药的人里比较懂基因组学的，或者说做组学里的人里面更知道做药的。”这是索元生物医药有限公司董事长罗文博士的自我介绍。
罗文在读书的时候就对计算机很感兴趣，选修了很多计算机的课程，工作以后恰逢人类基因组计划这个历史性事件宣告完成。
他工作不久就进入了当时全球最大的基因组学公司Incyte Genomics，制药背景出身的他意识到基因组学一定能够在制药领域大展身手，同时他看到不少失败的药物虽然没有获得FDA的上市批准，但这类药物实际上用在部分病人身上是有效的，而且已经上市的药物也存在部分病人无效的现象。所以他一直在思考应该要有生物标记物能够把有效和无效的病人区分开来。
这一点他在离开Incytet去Ligand这样美国创新药公司工作时有了更深的体会，当时花了10多年时间研发的肺癌药物最终临床宣告失败，但该药在一部分病人身上还是取得了良好的效果。罗文花了两年的时间建立了独特的一套全基因扫描技术平台，并为这个肺癌药找到生物标致物。罗文进而考虑到可以借此平台为其他新药研发公司失败的药物发掘生物标志物，通过精准定位有效人群变废为宝。
对这个全新的新药研发理念认可的人并不是很多，但国外最近一篇报道对索元模式提供了一个有力的支持。在大公司谈之色变的CETP（胆固醇酯转移蛋白）领域，DalCor公司发现可以通过分基因型来确定部分有效的患者，从而让罗氏公司之前失败的药物dalcetrapib起死回生，目前新的Ⅲ期临床试验正在进行。
合伙人的选择
作为长期在实验室里工作的科学家，突然决定创业继续药物的临床开发，他们还是要经历很多关卡，首先就是能不能顺利找到合伙人呢？事实上，大多数创始人寻找合伙人的范围还是实验室伙伴或最亲密的朋友。毕竟拥有MBA学历的这类专业人才他们平常接触的并不多，实验室才是他们最熟悉的地方。
杨增杰现在公司的研发伙伴都是他当年在费城实验室课题一开题就一起参与研究的博士后研究者们。
罗文则是找到自己当时在美国圣地亚哥工作时认识的朋友方向明博士，之前她已经有多次经营公司成功的经验。
在考虑合作者的时候，创始人选择了那些研究水平相当、性格可以互补的人。胡文辉和王玉田分别找到了自己曾经带过的博士研究生任以中和颜毅，老师完全放心地把自己不熟悉的工作交给了自己的学生。
也有创始人寻找科学背景更强的合伙人一起加入公司，页岩科技是专注于肿瘤免疫内环境研究的上海公司，公司副总经理王结义加入页岩科技之前在Abbive公司有20多年的药物研发经验，一起参会的时候坐在他身边的公司总经理王耀林很自豪地向记者介绍：“我们以前是大学同学呢，大学时代就交情甚好。”
创业给予不同的人生境遇
从实验室工作到创立一家公司，这些创始人各有不同的体验。
记者：在创业以后最大的变化是什么？
杨增杰：过去我说话倾向于直来直去，现在通常在开口之前会稍微思考一下要怎么说。创业以后像原来一样一个人呆在实验室思考的时间少了，现在公司处于初创时期，我需要把更多的时间用来和外部各方进行沟通，这应该是我第一次接受媒体的采访。
颜毅：成立公司的过程很考验一个人的综合素质，公司成立前后有不少琐碎的事情需要亲自去处理，也希望自己能尽量多地承担起公司经营管理的工作，让合伙人能更加专注于药物研发。
记者：团队的资金和人才问题是怎么解决的？
胡文辉：我们刚刚获得了研究院和广州市政府的资金支持来开展Ⅰ期临床试验，Ⅰ期临床目前估计的费用是600万元，作为一个课题组，为了研发GIBH130，我们已把组里的科研经费都投进去了，临床研究只能依靠外面的资源。
临床研究对于我们团队更是一个全新的领域，我们边学边做，另外我自己也有带研究生，时间的投入不能保证。接下来我们会招募专业的人才，使实验室的人才更加多样化。
颜毅：融资是一个艰难而具有挑战的过程，作为创始人要有一颗很强大的心脏才行。我们打算在获得第一笔融资后就集中火力来完成这个多肽药物的临床前研究，使其尽快获得临床批件。虽然公司产品线上有多个可以成药的化合物分子，但在创业初期资金有限的情况下，我们先研究最为成熟的这个。
在这两个问题上，创业前辈们则有更深的见地。
参与创立亚盛医药的郭明博士说：“做企业首先要活着，所以做药人和其他做企业的人一样，也会是机会主义者。”他说：“自己现在能决定的事情最多就只有接下来的1.5步路要怎么走，再远的事情都要看到时候企业面临的是一个怎样的机遇，当前还处在临床试验阶段，不太可能去决定这个药是要完成Ⅱ期以后卖给大公司，还是自己一直把它做下去。”目前亚盛正在准备B轮融资。
而对于人才的重要性，苏州亚宝总经理王鹏博士这样诠释：“不是设计好了公司未来的发展方向才去找人，而是人找来了你才知道今后公司能做什么。”
后记
胡文辉最近很开心地发消息说：“我的药最快今年8月就可以启动Ⅰ期临床试验，接下来每个月都会有新进展了。”
在刚刚拿到临床批件的时候他也曾经与几位企业老总和投资人面谈过，但几句话下来，就感觉自己在药物的后续开发，资金、商务等方面的幼稚。
随后，开始了3个月冲刺式的恶补，向有经验的人请教、学习，现在他们已经制定了明确的计划，与临床CRO公司签定了合同。他未来的轮廓逐渐清晰起来。
在采访的时候，记者提了一个问题“做基础研究的科学家是否适合从事新药研发”，胡文辉举了两个例子，一是大家众所周知的抗丙肝药索非布韦，这是一个颠覆性的药物，每年的销售达100亿美元以上，这个药物分子是由埃默里大学的Raymond Schinazi教授在实验室里发现的。
第二个是普瑞巴林，这个药物分子是西北大学的Silverman教授意外发现的，后来由西北大学的成果转化办公室转让给被辉瑞公司进行生产、销售。
“我举这两个例子主要是想说明，新药的研发非常复杂，既有发散性思维的科学成分，又有命题作文和目标导向的技术部分。坚持和努力只是必要条件，未必能够成就新药，众多的重磅炸弹级新药的研发揭示：在不慕名利的辛勤耕耘下，加上无心插柳柳成荫的运气，造就了扎实的基础科研与发现First in class药物的内在关联。由于历史的原因，我国的科研实力主要集中在科研单位和大学，因此促进企业和研究所的合作，促进成果的快速转移、转化是加速我国创新药一个关键。
同时，近年来从国外归来一大批跨国药企的高级研发人员，他们极大地、快速地提升了我国的新药研发水平，他们所创立的企业，开拓的领域，已将我国与国际彻底接轨。我很庆幸十年前选择了回国，亲身经历了这十年的巨变，未来值得期待”胡文辉说。
记者注意到，胡文辉的回答用了“耕耘、运气”这四个字。（责编|姚嘉）