姚晨：临床是红花，统计是绿叶 | 遇见
对话访谈洞察时局
——姚晨
记者 | 毛冬蕾
Mao.Donglei@PharmaDJ.com
图片除署名外由姚晨提供
追寻着苏炳华老师的往事（延伸阅读《苏炳华：我是一本厚厚的临床试验统计图书，任何人需要的时候就翻一下》），今年暑假的一天，我在上海见到北京大学临床研究所副所长、北京大学第一医院医学统计室主任姚晨。姚晨教授刚下飞机，参加一个企业的临床试验项目启动会。会议召开前夕，他接受了我的专访，谈他和我国著名的生物统计学者苏炳华教授之间的师生情谊。
早年姚晨还在西安第四军医大学就读卫生统计学硕士研究生的时候，他的导师——郭祖超教授邀请文革前的研究生苏炳华老师到第四军医大学给卫生统计专业硕士研究生上专业课。因此，苏炳华先生既是姚晨的老师也是他的大师兄。
第四军医大学卫生统计学85级硕士研究生一共有7个研究生，每个学生跟苏炳华的关系良好。留给姚晨印象最深的是苏炳华教医学多元统计学这一门课程。“苏老师的板书写的又快又漂亮，能用最通俗易懂的语言把复杂的多元分析原理讲得很清楚。”时隔30年，姚晨仍记忆犹新。
“他平易近人，讲话风趣。我是浙江湖州人，会上海话，我与苏老师关系更密切。苏老师处处与人为善，吃苦耐劳，为我们后辈起了很好的模范带头作用。”姚晨回忆说，每年暑假，苏炳华先生都会带上全家出外旅游，对家人照顾有加。
师带徒，培养年青新药审评统计专家
上世纪90年代, 苏炳华作为新药审评专家来京参加原国家卫生部新药审评会一年两次的集中新药审评会。给姚晨留下的一贯印象是，苏炳华与各专业的临床专家关系极为融洽，“是他让临床专家了解到生物统计学在新药临床试验设计与分析的重要性。”
在苏炳华的熏陶下，姚晨开始了解新药临床试验与审评。但姚晨不敢奢望自己能进入国家审评专家队伍。因为他那时候很年轻，每次苏炳华来京参加新药审评会议时，姚晨都会抽空去看望他,久而久之，姚晨对新药审评有了一些了解。
苏炳华老师与精神神经专业的新药审评临床专家一起为新药审评专家丁德云教授庆生，后面的两位美少女是中心的高晨燕和卓红老师。
1998年国家药品监管局正式成立。苏炳华作为原国家卫生部新药审评专家入选第一批原SFDA的新药审评专家。当时的统计专家人数少，主要来自医学院校的资深教授，例如，有皖南医学院的孙瑞源教授、东南大学的陈启光教授、北京大学医学部的王仁安教授、华西医科大学的倪宗赞教授、协和医科大学的张承训教授和南京医科大学的熊钟蟠教授等人。
1999年原药品审评中心主任王子厚找到苏炳华，希望他培养并推荐年青的生物统计学专家加入到新药审评专家组中，苏炳华义不容辞推荐了姚晨和现在南京医科大学公共卫生学院院长陈峰两人加入新药审评专家组。
回想起人生中重要的一步，姚晨十分感概。他说，当他拿着药审中心发给他的“新药审评专家推荐表”去找301医院领导批时，院领导感到很意外，因为医院推荐的专家大多是正高职称的临床专家，而姚晨当时只是副教授。由此，他和陈峰教授两人成为当时新药审评专家组里最年青的药审专家。
2000年2月在北京召开的总后卫生部药品审评委员会五届二次会议专家合影。
加入新药审评专家组后，苏炳华带领两位弟子参与了由审评中心组织的生物统计指导原则起草工作。最初起草的我国生物统计指导原则参考了ICH E9，但没有完全照搬。
“由于这是第一次制定我们国家的新药临床试验生物统计指导原则，我们的干劲特别大，心里都想把这件事做好，为国家做些事。我们当时在北京妇女活动中心利用新药审评会之际在晚上组织专家起草生物统计学指导原则，初稿刚写完，就立马征求临床专家的意见。白天征求意见，晚上修改，每天都干到很晚，第二天就有新版本出来。苏老师对我和陈峰的工作也比较满意。”姚晨说。
2003里程碑事件：生物统计学术研讨会
说起我国的生物统计，姚晨说，早年发展相当落后——统计是统计，临床是临床，二者没有结合。真正促成我国监管审评部门重视起生物统计并决心大力发展是在2003年，这一年发生了一件里程碑的事。
2003年1月18~19日,时任我国食品药品监督管理局桑国卫副局长参加“新药临床研究生物统计学术研讨会”
2003年1月18~19日，由美国辉瑞公司承办了“新药临床研究生物统计学术研讨会”，这场会议首次全面将美国FDA的最新的统计学方法介绍到中国。该会是由当时在辉瑞中国研发中心负责人马红和美国辉瑞统计专家谭凌实博士组织策划，邀请了美国工业界资深的生物统计专家，谭凌实、黄克欧、袁文英、张纪、沈志华和朱光芮等6位专家系统介绍新药临床研究中生物统计学的应用。
当时的药品审评中心主任非常重视，有近一半的审评员参加了此次学术研讨会。另外，新药统计审评专家小组成员苏炳华教授等，部分院校卫生统计教研室老师，以及国内一些资深的临床医学专家参加了这次学术研讨会。
据时任美国辉瑞统计专家的谭凌实回忆，2003年SARS爆发的这一年举办的那场研讨会，是他首次在中国组织举办的会议。那场会议邀请了美国FDA生物统计部主任Robert O’Neil博士通过远程视频技术进行了主题演讲，介绍了美国FDA统计审评专家的规模和评审情况，并与时任我国食品药品监督管理局桑国卫副局长进行交流与讨论。
图为时任美国FDA生物统计部主任Robert O’Neil博士通过远程视频演讲
苏炳华、姚晨、陈峰3位与邀请讲学的6位美国生物统计专家合影
“回国后，虽然我不太熟悉国内的专家学者和政府审评机构的人，但通过这次会议，我结识到国内最早一批临床试验专家。FDA统计学者跨洋的视频讲课给国内的学者留下了深刻的印象，国内对于渴求学习国际先进知识的愿望非常强烈。”2016年的夏天，谭凌实在上海接受《研发客》采访时告诉我。（毛冬蕾 摄影）
姚晨与谭凌实合影在2016年的ipad里被点击打开。（毛冬蕾 摄影）
2003年新药临床研究生物统计学国际学术研讨会参会者合影
姚晨也参与组织了这场会议。他评价道，2003年的会议对于中国药物临床试验生物统计学界和临床界触动很大。
原来的临床医学专家认为，新药临床试验的统计分析简单，临床医学人员可以完成分析。但从专家演讲内容中了解到国外的临床试验方案设计、实施与分析均需有专业统计人员参与，同时也了解到FDA有独立的生物统计部，有超过100多位的生物统计学专家。“这对我们的触动很大，直接对后来在药品审评中心成立生物统计部有很大的推动。”姚晨说。
2004年，药审中心又组织了一次“药物研究与临床研究策略学术研讨会”，邀请了美国FDA的两位资深审评员，一位是统计部的洪贤明博士，另一位是审批植物药的陈绍琛博士，还有工业界3位资深的生物统计学专家。
药审中心的周思源老师主持专家讨论会
从附属地位到循序渐进发展壮大
谈及生物统计学在国内的历史变迁，姚晨总结说，以前，统计审评是从属地位，没有生物统计学指导原则，只有新药临床试验指导原则，而且统计方法都固定好，如T检验、卡方检验，就几种，所以统计是次要的。
2015年2月苏炳华在北京，与药品审评中心的评审员们一起。
“临床试验做出来，统计专家就看看算的对不对，完全没有从试验设计的角度来考虑。开完两次学术会议以后，国家药监局的领导重视生物统计学在药品审评中的作用。”
2005年，药审中心颁布了“化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则”和“化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则”。自此，新药临床试验发生了很大的变化。姚晨认为，统计专家从试验设计至最后的数据分析全程参与，生物统计学在新药评审中逐渐发挥了科学审评的作用，这一点姚晨认为苏炳华老师的功劳很大。
苏炳华与姚晨
统计师的职业道德
在采访结束时，姚晨说起恩师苏炳华老师的言语中充满了感慨与感激，这份感激源于姚晨多年来受到苏老师的培养和教导。
“苏老师反复跟我说在与人交往时，要谦虚谨慎，做人做事要讲良心，有时甚至要夹着尾巴做人。做事时一定要坚持原则，实事求是，这些对我以后的工作有很深的影响。另外在与临床专家讨论临床试验方案时候，临床为鲜花，统计是绿叶，我们不能喧兵夺主。这也是苏老师一直倡导的。
临床研究者对药物机理的理解，对病人治疗的意见，旁人不能替代，统计是一种方法和工具，最大限度减少可能的偏倚对临床研究结果的影响。”姚晨说。
问：国家最近出台新版的生物统计指导原则，您认为目前我们生物统计部存在哪些挑战？
姚晨：新的临床试验生物统计学指导原则在内容上与ICH E9更加接近。挑战在于，统计如何循序渐进介入新药临床审评工作。我认为，第一，要让统计师在新药审评环节发挥作用，其中有效性和安全性的统计评价非常重要。但临床试验数据库递交标准不统一，是现在开展新药内部统计审评的主要障碍之一。新的《药品注册管理办法》征求意见稿提及递交临床试验数据库，但对数据库的标准没有提到。现在的数据提交五花八门，不利于审评。每次在审评会上，让统计专家临时打开提交的数据库，如果对数据库结构不清楚，贸然去核实一些结果，有时会出现错误。因此，建议CDE尽快讨论制定新药临床试验数据提交标准。
第二，CDE需要有相应统计软件，如Jump clinical，统计部门需要培训临床审评员如何利用该软件进行新药的安全性审评。因为新药的安全性评价通常只需统计描述，让临床审评员在审评过程中及时发现新药的安全性信息，是非常重要的。作为统计审评员，主要对有效性分析的统计推断把好关，包括统计检验和一类错误的控制情况。
问：企业研发开展临床试验，对统计师参与的重要性意识有哪些变化？
姚晨：企业对生物统计师在临床试验的重要性的理解越来越深刻了。在方案设计的时候都会请统计师，我们也会第一时间参与到临床试验方案的讨论。特别是一类新药，统计师会提出对照组选择，盲法设计，中央随机分组，临床试验数据质量的控制，以及EDC的应用等重要建议。现在统计师提出的建议，企业大都能接受，我认为这是非常重要的变化。
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