寻找十亿美元的分子 | 老梁说药
撰文：梁贵柏
2006年3月8日，硅谷图形公司（Silicon Graphics，Inc）宣布破产，这条消息既不是头版商业新闻，也没有引起多少人注意。一个时代曾经的标志，就这样尘埃落定。
我第一次在计算机图形实验室里使用硅谷图形终端（Silicon Graphics Terminal）是在1990年代初。
那年我还是一名研究生，当我戴上跟看3D电影差不多的偏正镜，看着一个蛋白质分子的“球棍模型”从屏幕上“走”出来，“悬”在空中时，我努力睁大眼睛，下巴却不自觉地往下掉。我生疏地操纵着键盘和旋钮，让这个折叠得非常复杂的大分子在“空中”慢慢地旋转、平移、放大、和缩小，一个连电子显微镜也无法“看见”的微观分子世界竟如此清晰地呈现在我的眼前……
“当心，别被迷住了，它只是一个图形（Careful, don’t be seduced. It’s just a picture）！”老板在一旁提醒我。
“谢谢您的提醒，我想我堕入爱河了（Thanks for reminding me, but I think I fell in love）。”
过去几十年，计算机工业的飞速发展使得图形处理和显示变得十分平常。现在，普通的台式机和笔记本电脑差不多都可以胜任，而笨重老式的硅谷图形机没能与时俱进，早早地就被请进了计算机的历史博物馆也就不足为奇了。
现在做新药研发的人，无论是读文献还是听报告，经常会看到一些视觉效果十分诱人的图象，告诉你一个小分子如何“舒舒服服”地“卷缩”在某个激酶的口袋里，或者是两个大分子如何“亲密无间”地“相拥”在一起，不弃不离。甚至还有视频，把这些过程用慢动作鲜活地呈示在你的眼前，想不信都难。
1989年，以领导CADD（注：计算机辅助药物设计，Computer-Aided Drug Design，简称 CADD）部门而在制药界成名立腕的Joshua Boger博士毅然离开了如日中天的默沙东制药，祭起CADD的大旗。当他在波士顿剑桥市一家建筑公司废弃的车库里创立福泰制药公司（Vertex Pharmaceuticals）时，立马有好几家风投基金愿意为他下注。
1989年Joshua Boger博士成立福泰制药公司。
这一公司跌宕起伏的创业历程后被列入哈佛商学院的典型案例课程。(图片来源：网络）
明修栈道
Boger博士决心以CADD为基础，走出一条与传统制药相比更快捷、成功率更高的新药研发之路。
他选中的靶点是当时炙手可热的免疫调节分子FK-506，用于抑制器官移植后的排异及相关免疫反应。这个由日本藤泽制药（Fujisawa Pharmaceuticals）从土壤样品中发现的天然产物在当时是如此之轰动，以至于在它的作用靶点都不清楚的情况下就被普遍看好。
然而天有不测风云，安评动物（狗）的死亡给FK-506的前景蒙上了阴影，于是乎各大药厂又纷纷立项，争相寻找安全有效的Me Better，无奈FK-506的化学结构相当复杂，传统药物化学吃力不讨好，希望渺茫。
Boger博士抓住这个契机，携其默沙东的旧部独立门户，宣称可以用CADD在较短时间内找到比FK-506更有效、更安全的新型小分子药物，造福患者。这个仅存于想象中的Me Better分子当即被媒体冠以“十亿美元的分子（The Billion Dollar Molecule）”。
说干就干，福泰公司花了两年的时间，夜以继日，先是找到了FK-506的作用靶点FKBP（FK-506结合蛋白），接着又解出了FKBP的晶体结构和核磁共振结构，构建起了FKBP的三维空间结构。看起来好像万事俱备，就差计算机来设计这个“十亿美元的分子”了。踌躇满志的福泰公司发言人告诉华尔街：福泰制药将在1年之内找到候选药物，2年内上临床，一切顺利的话6年之后就可以上市，等着收钱了。
1991年，正逢华尔街牛气冲天，攥着大把热钱的操盘手们听到如此诱人的 “概念”，一拥而入，纷纷下单，把福泰公司推上了股市。就在成功IPO的当天，Boger博士与他的CFO套现60万股，第一桶金稳稳入库。至于那个“十亿美元的分子”嘛，您最好还是别问了。
Boger和他的福泰公司以FK-506高调登场，虽然最终一无所获，但却在HIV蛋白酶抑制剂上轻车熟路，突出重围，也算是为CADD挣回了面子。
Boger博士在默沙东时曾领导HIV蛋白酶抑制剂项目，跟随他去福泰的几个旧部都是项目团队里的关健人物。眼看FK-506项目希望渺茫，他们不顾Boger屡次的公开声明，悄悄地重操旧业，构建起了当时已经公开的HIV蛋白酶三维结构，找到了“完美的拟合（perfect fit）”，设计出了新型的抑制剂，为福泰公司赢得了宝贵的喘息时间。
这里所谓的“拟合”，与上次讲到的虚拟筛选中的“计算机测活”实际上是一回事（延伸阅读《虚拟筛选眼见为实》），就是用分子力学（molecular mechanics）对这些图形进行定量计算所得的结果。随着分子力学参数场的不断完善，计算机分子拟合与靶点/配体的实际结合日趋接近，实用性也越来越好。情人眼里的西施正在转变为大众眼里的西施。
成功卖出了HIV蛋白酶抑制剂临床化合物之后，福泰制药随即转向HCV蛋白酶的研究，率先解出了晶体结构，开始了独立的CADD。虽然他们很快也找到了“完美拟合”的抑制剂，虽然活性很高，但成药性的“坎”却无法逾越。后来他们只好与礼来公司合作，经验丰富的礼来药物化学家参透了其中的奥秘，在福泰先导的基础上成功地设计出了后来成为上市药物特拉匹韦（Telaprevir）的分子，可见药物设计成败的关键仍旧是人。
2016年10月于新泽西
责编｜毛冬蕾
mao.donglei@PharmaDJ.com
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