抗体领域架桥者 | 江湖之张江

序

张江，在过去十多年里毫无疑问已经成为中国乃至亚太新药研发聚集地：跨国药企在华研发中心一大半落成于此；同时，也成为孵化了早期一代中国药物创新研发公司的温床。经常来上海出差的老外把“张江”两个字念得特别溜。而在国内众多做药人的心目中，“张江”便是其职业生涯想要寻找的理想国之一。

跨国公司带来不但是一座座state of art的研发大楼，他们也带来了一大批欧美研发经验人才。最早进驻张江的海归们，主要来自跨国企业派遣的，也有回国创业的，那时张江的环境还没有现在那么完善，他们可以说是园区的拓荒者。如今，这些拓荒者已经开始了他们新征程。比如，上海罗氏CSO的陈力博士2011年在张江创立华领之后短短几年间，已经成功完成糖尿病原创新药HMS5552的II期临床，还有原和记黄埔医药创始人杜莹博士，2013年创建了再鼎医药，最近刚拿下了“当红小生”Tesaro的PARP抑制剂niraparib的中国权益。华领和再鼎在张江成功地演绎了VIC（Venture Capital+IP+CRO）模式。

成功的模式吸引了资本关注，现在的张江，不但是人才的聚集地也是资本聚集地，很多公司虽然没有在张江注册但是第一笔钱都是在张江融到的，张江也带动了周边长三角地区比如苏州、杭州、嘉兴等地的发展。

最近，前赛诺菲亚太研发总裁江宁军博士出任基石药业的CEO，前辉瑞全球研发在中国创始总经理谭凌实博士创立的缔脉生物成功融资5500万人民币。新一批研发企业在张江如雨后春笋般冒尖。研发客 “江湖”栏目在2017开年之际推出张江系列，希望可以通过报道的方式让读者认识更多活跃在张江的创新企业。好的生态系统能孕育物种多样性，在资本的支持下，研发客们尝试各种研发模式期望脱颖而出成为中国基因泰克，这就像江湖中的侠客们，用各自独门绝学在兵器谱上占得一席。

医药研发百家争鸣时代已经到来，看尽风云且在 研发客 之“江湖”。

戴佳凌 

研发客 执行主编

撰文 | 程昊红

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岸迈生物的英文名EpimAb来自两个词的拼接，mAb是单克隆抗体的缩写，希腊文词头Epi则意味着连接、加上。这是对岸迈生物技术特点的一个完美注解。岸迈生物拥有的独特技术平台FIT-Ig，正是运用在抗体上加上模块化结构的方式，产生更稳定、可规模生产的双特异性抗体。

顾名思义，双特异性抗体指含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，可以连接靶细胞和功能分子（细胞），发挥“桥梁”作用，激发具有导向性的免疫反应。岸迈正是这一“桥梁”的设计师和建筑者。

从D到F：两代技术平台

在还担任中信国健首席科学官的时候，重新开发一个双特异性抗体的技术平台的想法就开始在岸迈生物创始人吴辰冰的脑海中盘旋。为什么说是“重新”？其实，吴辰冰对双特异性抗体的兴趣可以追溯到十几年前。2007年，吴辰冰还在雅培制药公司免疫治疗部门工作时，就已经开发出一种能够结合多种抗体功能为一体的大分子制药新技术（双可变域免疫球蛋白DVD-lg），当时得到广泛的关注和报道，曾获得国际性专业杂志《制药科技》年度创新荣誉奖，还被认可为当年全球制药领域5项重大科技成就之一。

虽然工作经历并不完全契合于双特异性抗体的开发，在2010年离开雅培之后就没有接着开发这个平台，但这丝毫没有影响他保持着对这个领域的高度关注。

“双特异性抗体从概念来说涵盖了两个方面，靶源的组合是创新的理念，本身开发也有技术门槛，所以是国内比较缺乏的一个领域。由于在雅培工作了数年，我对这个领域比较熟。而抗体产业发展历程就是技术开发的发展，最初研发的DVD-lg技术只是第一代，后期还想对此有所提升，希望解决掉对靶源选择的局限性和空间位阻的问题。”吴辰冰说。

在开发技术平台的想法加上继续研发创新的理念驱动下，2015年初，吴辰冰离开了中信国健，迈出了自主创业的第一步，在上海张江创立了岸迈生物。此后，酝酿多时的FIT-Ig技术平台应运而生。

实际上，执着于技术平台的开发，还有一个很重要的原因，在双特异性抗体开发中，技术平台是解决开发难点的一个关键途径。

吴辰冰表示，双特异性抗体研发难点常规来说体现在两方面：一方面是成药性，很多双抗技术产生的分子不稳定，在体外容易降解，在体内的半衰期非常短。比如现在安进已经上市的产品Blinatumomab，半衰期不到一个小时，需要进行持续静脉注射，给患者使用带来很大的局限性。另外就是大规模生产的能力，很多技术产生的分子纯度不高，所需成份只占几分之一，纯化非常困难，从而大大增加大规模生产的难度、费用和周期。

而重新进行分子结构设计的FIT-Ig技术，是通过保持抗体结构本身的完整性来解决双抗研发的两大难点。据吴辰冰介绍，抗体本身有一个结合抗原的、模块化的结构FAB，其有结构上的独立性和稳定性。FIT-Ig技术就是把整个FAB模块化的结构拿下来，通过交叉结合的方式，在基因水平上进行重新组装。表达出来之后，两个抗体的FAB都保持了整体结构的完整，这就保证了稳定性。在没有做任何制剂工艺优化的早期研究中，FIT-Ig技术生产出来的产品在40℃度存放7天，依然保持了结构的稳定，没有出现降解或聚合。

这种技术原理也让FIT-Ig非常通用，能够很快将任何两个抗体通过基因糅合的方式重新组合成一个双特异性抗体单分子，赋予技术平台一个很大的应用前景。事先没法设计的可生产性，在实际操作中的表现也很理想，通过一轮A蛋白纯化出来的产品就达到97%以上的纯度，充分验证了规模生产的可行性。

解决了这两大难题就等于解决了大规模生产的限制。下一步就是选择哪两个分子进行组合的问题，显然这并不是1+1=2的过程。吴辰冰透露，这需要考虑到分子生物学的机理，有协同效应的分子结构，有效性会远远大于一加一。除了考虑生物学机理，还需同时考虑产品的差异性，治疗领域的前景。目前，岸迈生物已经有两个临床前产品在开发中，都是首创新药，一个针对肺癌，一个针对淋巴癌，第一个产品计划在2017年或2018年初进行临床申报。

持续技术输出

事实上，虽然成立不久，岸迈却已经有引起业内各方关注的合作项目。

2016年6月，岸迈与信达生物宣布合作开发双特异性抗体。信达获得授权使用岸迈的FIT-Ig技术平台开发多个双特异性抗体药物，作为回报，岸迈最高可获得1.2亿美元的里程碑付款。此外，岸迈还将获合作开发双特异性抗体药物市场销售提成，以及享有信达生物向海外产品转让销售的特定比例提成。

4个月后，岸迈又与英国Kymab公司达成一项技术互相授权及项目合作开发协议。根据该协议，双方将利用岸迈生物专有的FIT-Ig双特异性抗体技术与Kymab专有的KymouseTM全人源抗体技术产生的单克隆抗体，进行针对肿瘤免疫领域的原创性双特异性抗体的开发。岸迈生物将拥有中国市场的产品开发权，Kymab则拥有中国以外市场的开发权益。

在抗体开发领域，拥有独家的技术平台，并利用技术平台对外合作，联合开发似乎是通用的模式。

作为初创公司，研发一定要专注。从这个角度来说，要自律，虽然有很大空间，但不能什么都做。

——岸迈CEO吴辰冰

吴辰冰表示，从生物技术公司发展的轨迹来说，独有的、解决重要问题的技术是根本，通过技术合作授权也很重要，一定要两条腿走路。以FIT-Ig技术为例，该技术可以在很短的时间内产生出大量的产品，岸迈作为初创公司没办法开发所有产品，只能通过授权和合作开发的方式，避免项目冲突情况下，把这个平台的潜力充分发挥出来。

“双抗的领域非常大，可以应用的机制有十几种，相关的开发越多，新的机制发现的越多，这是不断开发、不断发现的过程。比如罗氏开发的、现已进入Ⅲ期临床的8因子的替代产品，就是一个双抗。8因子是个结合因子，一边结合9因子，一边结合10因子，结合后激活10因子，产生凝血效果，双抗也同样可以发挥出这种结合作用。这就是在研发中发现的机理。这也充分说明，一个公司不可能完全开发完该领域的产品。”

在他看来，国内抗体领域的创新研发才刚刚开始，离规模化还有很远的距离。长远发展来看，产业链上下游的合作是趋势。对于已经形成一定规模、体量的传统企业，让其快速地做早期的原创药物比较难，因为决策比较慢也没有团队。产业链上的细分合作可以解决这个问题，也是价值链最大的体现。产业化的公司可以转向后端，前端采取与小型生物技术公司合作方式。岸迈就定位于产业链的早期，倾向于将产品推动到费用比较可控的临床Ⅱ期，然后跟大公司合作。

同时，吴辰冰不忘强调连续性的重要意义。一方面，药物的开发规划一定是梯度的状态，岸迈现有的两个产品在进行临床前研究，希望很快能申报临床，同时还在开发一系列的希望处于更早研发阶段的产品，这些产品更有原创性，开发轨迹也更国际化一些。合作上也是一个连续的过程，一些合作已经在商业洽谈的末期。并且年底之前希望能完成A轮2500万美元的融资。

追逐挑战者

作为抗体开发领域最早一批回国的海归，吴辰冰这一代抗体人，可以说是促进国内抗体领域向创新发展的开先河者。尽管看起来非常儒雅，但吴辰冰骨子里却一直是位追求挑战的科学家和创业者。

2010年离开雅培回国时，吴辰冰已经进入雅培fellow系统，这意味着在跨国药企走学术道路的制高点。但也正因为这个原因，他感到在跨国企业可以做的事情已经非常有限，而在跨国企业学到的东西却可以在国内发挥更大的作用，这成了他回国的动因。

刚回国的时候，国内的抗体产业才刚刚起步，彼时，绝大部分海归回来后都关注在生产方面，如做工艺、细胞株、纯化之类，进行创新研发的非常少。吴辰冰则独辟蹊径，“当时觉得没人做的东西回来做一做，说不定可以开发个小天地。”

就这样，吴辰冰回国后的第一个据点落在上海睿智化学。他的工作是从最早期开始做，搭建出来一个完整的抗体研发平台。吴辰冰表示，当时，一些公司想要做项目的时候都没有足够能力，这个平台填补了国内的空缺。这也促成了睿智化学与国内的一些药企如恒瑞，以及与跨国公司的诸多合作。

当睿智化学的平台成熟之后，吴辰冰再次启程，进入中信国健。中信国健一直以生物类似物的开发见长，吴辰冰面对的是缺乏研发人员和创新项目的研究院，团队建设、pipeline建设，需要一样不落地完整搭建起来。直到2015年底，中信国健被三生控股之后，他才做出创业的决定。

创业落脚张江其实很容易理解。吴辰冰回国后，无论扮演的是什么角色，一直都在上海张江的舞台上。选择张江，对于吴辰冰来说，更多是因为张江的创业环境和氛围适合研发驱动的企业，众多生物技术创业公司选择张江，形成了良好的创业社区，提供了绝好的交流和合作机会。在生物医药研发人员比较缺乏的状态下，张江也有一定的人才储备与积累。

而从科学家到创业者的角色转变，让吴辰冰深有感触的不仅是作为一位初创公司CEO的责任感，还有创业公司与大公司的策略差异。“大企业接触的面很广，有各种不同的治疗领域团队，但作为初创公司，研发一定要专注。从这个角度来说，要自律，虽然有很大空间，但不能什么都做。另外，行业最大的挑战是资金，在这个烧钱的行业，需要把有限的资金用在刀口上，有创新还要有风险的管控，在研发过程中要寻求在产品的开发策略和开发时间上的平衡。在公司的运营上则要有商业化的机制。”吴辰冰说。

责编 | 姚嘉

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特别感谢

上海张江生物医药基地开发有限公司 （张江药谷）

刘冀、毛晓芸等在采访期间协助

程昊红

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研发客 记者

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