对话孙勇奎院士（上）：催化之乐与绿色化学 | 老梁说药
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每只药的背后
都蕴藏着动人的细节
前默沙东化学家孙勇奎博士当选美国国家工程院院士
撰文 | 梁贵柏
gbliang55@hotmail.com
2016年初，前默沙东化学家孙勇奎博士当选为美国国家工程院院士，成为目前医药工业界唯一的华人工程院士。美国工程院官方网站称：孙勇奎“对绿色、经济的药物工艺以及新兴市场的开发做出了贡献（For contributions to green, economical processes for pharmaceuticals and for developing business strategies inemerging markets.）。”
老梁有幸与孙勇奎院士在默沙东同事多年，得知这一喜讯后，相约孙院士在上海徐家汇的星巴克一聚，在拿铁与美式之间，与他交流了当年在公司打拼和取得的成就，以及对中国制药工业的展望。
默沙东催化实验室
老梁：2002年，你领衔组建默沙东催化实验室，当时是怎么想的？
孙院士：1990年代，随着“绿色化学”和“可持续化学（注：Sustainable Chemistry）”的概念逐渐进入人们的思维，业界很多人士意识到现代催化反应将在化学工艺中发挥越来越重要的作用，而学术界在不对称催化方面的基础研究也非常活跃，有很多新的突破，如何及时地把基础研究的新成果转化为实用的化学工艺，使整个社会受益，成了当时的瓶颈。为了突破这个瓶颈，我向公司管理层提出组建专门的催化实验室，推动催化领域的最新研究成果在化学工艺中的应用。
老梁：默沙东的催化实验室是制药界的第一个吗？
孙院士：我们的实验室是2002年成立的，我有幸在其后的8年里领导这个实验室的工作。从时间上讲是不是第一我没有考证过，但我们肯定是业界领先的催化实验室，发挥的作用更是无出其右。在不对称氢化取得成功之后，我们又进一步拓展到更多高价值类型的催化反应。有了这个能力之后，从候选药物提名到第一次批量工艺合成的时间大大缩短了，从而加速了新药早期研发，比如生物口服利用度、半衰期和毒性的评估，并为后期药物研发奠定了高效、稳定、经济和绿色制造的基础。由于实验室在业界的影响，许多制药公司效仿，是个好事。
老梁：默沙东催化实验室为什么选定不对称氢化作为切入点？
孙院士：大概超过60％的药物是手性的。不对称氢化的理论产率是100％，而普通的非不对称反应的理论产率只有50％，潜力是显而易见的。2000年初，尽管不对称氢化基础研究取得了重大进展，比如2001年，Ryoji Noyori和Williams Knowles就因不对称氢化的突破性成就而获得诺贝尔化学奖。但是不对称氢化在药物制造中的应用却非常有限，常规技术，如手性源和拆分，仍旧占主导地位。所以我们决定首先集中在不对称氢化技术上，充分发掘它在药物合成中的潜力。方向定好后，我们首先分析了实现这种潜力的种种障碍，然后采取措施解决这些障碍。我招聘了顶级的金属有机化学专家，并主导与Symyx公司共同开发了制药界第一个高可信度、高度自动化的平行催化剂筛选系统。
老梁：你们的催化实验室在商业和运作模式上也有不少挑战吧？
孙院士：一点没错，商务和运作都是很关键的。当时有很多新型催化剂的手性配体都是有专利保护的，开发新型催化剂的公司保护意识很强，很多我们连研究样品也拿不到，另外像催化剂的自由使用权及商业供应协议也很重要。我自己花了很多时间去跟这些催化技术公司谈判，共建了双赢的商业模式。最终，很多公司同意把压箱底的好东西拿出来给了我们，建立了默沙东手性催化剂库，所以我们很快打开了局面，在实验室成立的头一年里，我们就为7个候选药的生产提供了实用的不对称氢化技术，第二年又新增到了11个候选药的生产合成。
老梁：哇，头两年就做了这么多贡献！
孙院士：其实不只是如何应用不对称氢化，而是如何巧妙地应用不对称氢化来驱动更高效的合成路线的设计，叠加在不对称氢化本身的高步骤效率之上，来进一步缩短合成路线，大幅度提升合成效率，降低成本，减少制造过程中产生的废料，等等。与此同时，我们也推进了不对称氢化科学的发展。在团队的共同努力下，我们一起解决了各种各样的化学工艺难题，实现了不对称氢化在默沙东新药生产工艺上的潜力。我们积累了大量的内部专业知识，有点“无坚不摧”的感觉。我常用“Joy of Catalysis （催化之乐）——getting paid to have fun”来形容这段工作经历。
老梁：两全其美，很难得的境界啊。能不能简单介绍一下催化反应在工艺开发中的重要性？
孙院士：现在做什么事都讲效率，药物合成当然也要讲效率。当一个候选药物被提名后，工艺化学家就开始发挥他们的想象力，设计出多条不同的合成路线，可谓条条道路通罗马。这些可能的合成路线中，有的反应步骤多，有的少。一个高效率的合成途径往往反应步骤少，因此减少合成时产生的废料的潜力就大，而如何巧妙应用催化步骤常常是高效率合成路线的核心。一个高效率合成的可行性往往取决于其中一个关键的催化反应。假如这个催化反应可行的话，合成路线的步骤就可以大大缩短。有时候，这个催化反应是较少先例甚至是没有先例的，因此催化反应的可行性往往是探索高效率合成路线的主攻方向，它的成败决定整个合成路线的命运。
西格列汀工艺开发
老梁：说起废料，我听说你们的催化工艺为默沙东的重磅大药西格列汀的生产减少了大量的工业废料和废水。
孙院士：说来也挺巧的，我们的催化实验室建立不多久就赶上了西格列汀的工艺开发。这在当时是默沙东的重头项目，可以说是“重中之重”，只许成功，不许失败，所以压力之大是可以想象的，当然这既是一个巨大挑战，同时也是一个非常难得的机会。
老梁：那就讲讲你们当时碰到的具体问题，以及如何解决的？
孙院士：2002年的时候，我们发现尽管没有先例，但“裸露”烯胺[1]的直接不对称氢化还原成手性胺的可能性是存在的，如果能优化到工艺水平，可以大大减少西格列汀的生产成本，提高效率。那时西格列汀的第一代工艺应该说已经很成熟了，已经为早期临床开发生产了100多公斤的原料药。值得一提的是，第一代工艺也应用不对称氢化。
考虑到这个崭新的不对称氢化有可能把合成路线进一步大幅缩短，我们还是决定投入资源，开发第二代工艺。这就是我提到的巧妙应用不对称氢化的一个好例子。对一个重头项目，在短时间内开发一个从来没有被放大过的崭新化学所驱动的合成工艺，可想而知时间上的压力是巨大的。在不对称催化领域，因为可预见性还不高，必须做很多随机的尝试，工作量非常之大，是很辛苦的。
反应条件的优化也很重要，需要做得很仔细。这里我想特别提一下默沙东的化学工艺部，真的是非常给力，在业界有极好的口碑，在西格列汀的工艺开发上得到了充分的体现。通过大家的努力，在很短的时间内把一个没有先例的不对称催化反应优化到了稳定的、可以放量的工艺水平，一个高效的第二代生产工艺就这样出炉了。The rest is history。
老梁：新型的不对称氢化技术在西格列汀工艺开发中到底起到了什么样的作用？
孙院士：具体的技术和反应条件的变化比较复杂，牵涉到最前沿的专业知识，一两句话难讲清楚。但是我可以告诉你两个具体的数据，很能说明问题。采用第一代的生产工艺，生产1公斤西格列汀原料药的同时会产生275公斤工业垃圾……
老梁：等等，你说生产1公斤西格列汀原料药会产生275公斤工业垃圾？！
孙院士：是啊，还包括75立方米的工业废水呢！你要知道，第一代生产工艺已经是当时世界一流了。与它相比，第二代生产工艺把生产西格列汀原料药产生的工业垃圾降了80%，同时把成本降了70%。同样生产1公斤西格列汀原料药只产生44公斤工业垃圾，而工业废水则下降为0！每生产1000公斤西格列汀原料药，我们为地球少产生220，000公斤的工业垃圾。所以说创新驱动的绿色化学对社会对环境的影响是巨大的。
老梁：哇塞！这样几年下来一座垃圾山和一个废水湖被你们搞掉了。所以说西格列汀的化学工艺团队获得2006年度“总统绿色化学挑战奖（注：Presidential Green Chemistry ChallengeAward）”是名至实归，你这个工程院士也是当之无愧啊。
孙院士：这个荣誉归功于我有幸一起工作过的默沙东研发团队。随着中国制药行业的迅速发展及全球的制药化学重心转向中国，我希望在中国看到有类似默沙东催化实验室的研发中心，加强制药界与学术界紧密合作，用创新来驱动中国的绿色化学，造福人类。
（未完待续）
[注1]： 没有取代基或保护基的烯胺，unsubstituted/unprotected enamines。
责编 | 胡小洁
Hu.Xiaojie@PharmaDJ.com
梁贵柏
梁贵柏博士早年就职于默沙东实验室，后加入药明康德，潜心专研药物化学。老梁博士勤于思考、善于表达，以其渊博的知识、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目给大家讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开
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